Tính chất dược lý của Dydrogesterone và hỗ trợ sinh sản

Bạn đã có tài khoản, đăng nhập tại đây.

Tính chất dược lý của Dydrogesterone và hỗ trợ sinh sản

Trong hai thập kỷ trở lại đây, tỷ lệ hiếm muộn đang tăng nhanh trên thế giới, chiếm khoảng 10 -15% cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản. Bệnh viện phụ sản Trung Ương và Đại học Y Hà Nội đã tiến hành nghiên cứu về tình trạng vô sinh toàn quốc, theo đó tỷ lệ vô sinh ở các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ là 7,7%. So sánh theo độ tuổi, các cặp vợ chồng vô sinh có độ tuổi dưới 30 chiếm tới 50%.

Sự phát triển của thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) hiện nay phần nào giảm bớt gánh lo cho những đôi vợ chồng hiếm muộn. Tuy nhiên, dù bất kể nguyên nhân nào xảy ra trong quá trình này, dù từ nam hay nữ hoặc đến từ cả nam lẫn nữ, thì việc mang bầu vẫn là gánh nặng của người phụ nữ, và việc chuẩn bị tốt nhất cho phôi thai có thể làm tổ trong tử cung là điều mà các bác sĩ hiếm muộn cần giúp thai phụ trong IVF. 

Theo đó, các chuyên gia trong những thập kỷ gần đây cũng liên tiếp phát triển các loại hormon hay thuốc để hỗ trợ các bà mẹ tương lai trong giai đoạn căng thẳng này.

1. Progesterone - tự nhiên và tổng hợp

Có 3 nhóm hormon liên quan đến giới tính: progesterone, estrogen, testosterone. Trong đó, progesterone đặc trưng cho chu kỳ sinh sản ở nữ giới, giữ vai trò quan trọng trong điều hòa kỳ kinh cũng như ổn định thai kỳ, chủ yếu tiết ra ở buồng trứng, tuyến thượng thận, và trong thai kỳ thì tiết ra ở nhau thai.

Tuy thế, progesterone tự nhiên không thể bào chế thành dạng uống. Nếu sử dụng theo đường uống, dạ dày và ruột sẽ nhanh chóng phá vỡ nó thành những mảnh vụn, khiến progesterone mất khả năng hoạt động. [17]

Để xử lý vấn đề này, các nhà nghiên cứu đã bào chế ra các progesterone tổng hợp hay progestogen, còn gọi là progestin và chúng có thể sử dụng theo đường uống. Nhóm tổng hợp là đồng phân lập thể, cấu trúc phân tử khác với progesterone tự nhiên, nhưng lại có thể liên kết với các thụ thể tự nhiên trong cơ thể và có tác dụng tương tự progesterone tự nhiên.

Tùy thuộc vào cấu trúc của các progestogen, chúng thường có tác dụng chủ vận hoặc đối kháng trên các thụ thể androgen, glucocorticoid, estrogen và mineralocorticoid có thể dẫn đến tác dụng phụ [14]. Do phản ứng chéo với các thụ thể khác [6], không phải tất cả các progestogen đều thích hợp để sử dụng trong thai kỳ do nguy cơ ảnh hưởng có hại đến thai nhi đang phát triển.

Progestogen được phân thành hai nhóm chính liên quan đến progesterone và testosterone, nhưng được chấp thuận để sử dụng lâm sàng trong thai kỳ thì chỉ có dydrogesterone và 17-OH-progesterone caproate thuộc nhóm progesterone do ít tác dụng trên các thụ thể gây tác dụng phụ có hại [2, 3]. 

2. Chu kỳ kinh và IVF

Chu kỳ kinh nguyệt được tạo thành từ bốn giai đoạn: tăng sinh (nang trứng), rụng trứng, hoàng thể, và hành kinh (nếu không mang thai) mỗi giai đoạn có một chức năng khác nhau.Progesterone tiết ra chủ yếu trong giai đoạn hoàng thể, giúp thúc đẩy sự biến đổi của nội mạc tử cung và chuẩn bị đón phôi thai vào tử cung.

Hoàng thể đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì thai kỳ sớm cho đến khi nhau thai hình thành ở tuần thứ 7 đến 9 của thai kỳ. Đối với phụ nữ trải qua các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART), thông thường phải kích thích buồng trứng để thúc đẩy sự phát triển của nhiều nang trứng cùng một lúc. Sau khi hút noãn bào, nhiều hoàng thể được hình thành. Tuy nhiên, nồng độ estradiol cao bất thường gây ra bởi kích thích buồng trứng lại ức chế ngược trên tuyến yên, thúc đẩy quá trình ly giải hoàng thể và nồng độ progesterone huyết thanh lại thấp trong giai đoạn này. 

Thiếu progesterone cũng có thể xảy ra như là một phần của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, bao gồm hút tế bào hạt (granulosa) hoặc sử dụng chất chủ vận hoặc chất đối kháng hormone gonadotropin (GnRH). Điều này dẫn đến một loạt các vấn đề như giảm sản xuất progesterone in vitro bởi các tế bào hạt, chậm phát triển nội mạc tử cung hoặc nội mạc tử cung bất thường.

Vậy nên trong các công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART), bổ sung progesterone ở giai đoạn hoàng thể là một phương thức rất phổ biến giúp chuyển phôi, nuôi dưỡng noãn đã thụ tinh trong ống nghiệm và được phát triển từ sớm - so với chu trình tự nhiên của cơ thể mẹ [1, 19]. Song hành với ART, các nhà khoa học cũng nỗ lực phát triển những dạng progestogen tốt hơn để hỗ trợ nguyện vọng làm bố mẹ của các cặp đôi.

3. Ứng dụng và tác dụng phụ progestogen

Progestogen không chỉ được dùng trong thai kỳ để xử lý lạc nội mạc tử cung hay các vấn đề về sảy thai (liên tiếp) do thiếu hụt hormone progesterone. Với khả năng điều hòa chu kỳ sinh sản ở nữ giới, hormone được sử dụng trong nhiều trường hợp như: Các hội chứng tiền kinh nguyệt, vô kinh thứ phát, đau bụng kinh, kinh không đều, rối loạn chức năng dẫn đến xuất huyết tử cung; hay trong chữa trị vô sinh do suy hoàng thể. [2]

Bên cạnh đó, các nhóm progesterone tổng hợp cũng có những tác dụng phụ như dẫn đến đau đầu, buồn nôn, đau vú, thay đổi tâm trạng, nổi mụn, tăng trưởng tóc và thay đổi sản xuất protein ở gan. Nếu không sử dụng hợp lý, các nguy cơ ung thư vú, bệnh tim mạch và cục máu đông cũng có thể gia tăng; dùng ở liều cao progestogen cũng có thể làm giảm thấp nồng độ hormone giới tính, dẫn đến rối loạn các chức năng tình dục, và đồng thời tăng nguy cơ gãy xương. [2]

Hormone progesterone tổng hợp có thể được điều chế theo đường uống, tiêm bắp, tiêm dưới da hoặc đường âm đạo. Đặc biệt, đường âm đạo là cách ưu tiên được dùng để hỗ trợ hoàng thể trong IVF [20, 27], dù nó có tác dụng phụ liên quan đến đường dùng thuốc [13, 24]; và trong các dạng progesterone tổng hợp, dydrogesterone dạng uống là dòng được lựa chọn nhất hiện nay.

4. Dydrogesterone

Dydrogesterone được điều chế từ ​​progesterone và là dạng đồng phân lập thể, với cấu trúc phân tử được uốn cong với độ cứng tăng cường so với progesterone. Do đó, dydrogesterone có tính chọn lọc cao hơn đối với các thụ thể tự nhiên, vì vậy sinh khả dụng cao hơn so với các nhóm được sản xuất trước đó. [10, 21]

a. Đường sử dụng

Là thế hệ sau, Dydrogesterone nổi bật với độ cứng tăng cường và khả dụng theo đường uống [18], giải quyết không chỉ những khó khăn do đường dùng mà còn cả những tác dụng phụ do sử dụng liều cao ở các sản phẩm trước đó.

Mặc dù không có loại hoặc dạng progesterone tổng hợp duy nhất nào được xác định là có hiệu quả vượt trội[28], đường âm đạo thường được ưa thích dùng tại các trung tâm IVF-ART (IVF-công nghệ hỗ trợ sinh sản) vì tránh được đau tại chỗ do tiêm và áp xe liên quan đến tiêm. [24]

Progesterone đặt âm đạo để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể có thể được dùng dưới dạng viên đạn, viên nén hoặc dưới dạng gel 8%. [3] Progesterone loại dùng trong đặt âm đạo đi kèm những hạn chế do vị trí đặt thuốc, ví dụ như: gây trở ngại cho giao hợp, chảy máu âm đạo, kích thích và tiết dịch. 

Nhưng quan trọng hơn là sinh khả dụng của một số dòng progestin đi trước tương đối kém, ví dụ như progesterone vi hạt được sản xuất để sử dụng với cả đường uống và đường âm đạo. Sinh khả dụng của các sản phẩm này nhỏ hơn 5%. Dydrogesterone thì ngược lại: có sinh khả dụng cao hơn, lại có thể dùng theo đường uống. [18, 22]

b. Liều dùng

Do các vấn đề liên quan liều dùng cao và khả năng hấp thu nên những con đường chính để hỗ trợ hoàng thể trước đây là đường âm đạo, tiêm bắp, và tiêm dưới da [11] - bên cạnh những nguy cơ tình trạng ứ mật trong gan khó tiên đoán ở nữ giới. [5]

Tuy nhiên, nhờ vào độ đặc hiệu cao của dydrogesterone đối với các thụ thể tự nhiên, hiệu quả làm dày nội mạc tử cung (nhau thai) được đảm bảo với liều thấp hơn 10 - 20 lần so với progesterone vi hạt. Theo đó, nguy cơ từ vấn đề men gan và các tác dụng phụ khác được giảm thiểu khi sử dụng hormone hỗ trợ sinh sản ở liều thấp.

c. Điều hòa miễn dịch

Người mẹ luôn phải đối mặt với những nguy cơ đào thải có thể xảy ra khi mang thai. Phôi thai giống như “vật thể lạ” hay kháng nguyên, lạ lẫm với hệ thống với miễn dịch của mẹ [15], nhưng có ý kiến cho rằng progestogen có thể làm trung gian trong dung nạp miễn dịch, ngăn ngừa sự đào thải của thai nhi thông qua tổng hợp progesterone (progesterone-induced blocking factor - PIBF). [23]

Cụ thể là với dydrogesterone, hormone này đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh tăng Galectin-1 ở chuột, mà Galectin-1 có thể điều chỉnh biểu hiện của PIBF nhờ những liên kết với trục progesterone.[8] Thêm vào đó, năm 2005, Szekeres và cộng sự đã chứng minh dydrogesterone làm tăng PIBF trên 27 sản phụ. [23] Dù dữ liệu giới hạn trong cỡ mẫu nhỏ nhưng cũng phần nào cho thấy progestogen toàn thân có thể quan trọng trong việc thích ứng miễn dịch của mẹ đối với dung nạp của thai nhi và cần nhiều nghiên cứu hơn trong tương lai về vấn đề này. 

Image

Hình: Các tác dụng điều hòa miễn dịch ở trên của progesterone đã được nghiên cứu trên các mô hình chuột và vẫn được chứng minh ở người. 

d. Kết quả nghiên cứu từ thực tiễn

Gần đây, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn III Lotus I ngẫu nhiên, mù đôi, giả đôi, tiến hành ở 1031 bệnh nhân, so sánh dydrogesterone uống (30 mg [10 mg ba lần mỗi ngày]) với viên nang progesterone vi hạt đặt âm đạo (600 mg [200 mg ba lần mỗi ngày) để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong IVF chu kỳ mới. [26] Nghiên cứu mù đôi, giả đôi này cho thấy hiệu quả của dydrogesterone đường uống tương tự progesterone vi hạt đặt âm đạo, với tỷ lệ mang thai ở tuần 12 thai kỳ trong dydrogesterone và nhóm điều trị progesterone vi hạt đặt âm đạo tương ứng là 37,6% và 33,1%.[26]

Nghiên cứu thứ hai trong thử nghiệm lâm sàng Lotus giai đoạn III (Lotus II), mặc dù là một nghiên cứu ngẫu nhiên, cung cấp tên thương mại của thuốc, theo thiết kế tổng thể tương tự Lotus I, và so sánh dydrogesterone uống (30 mg [10 mg ba lần mỗi ngày]) với gel progesterone vi hạt đặt âm đạo 8% (90 mg mỗi ngày một lần). [12] Lotus II đã chứng minh sự không thua kém của dydrogesterone đường uống với gel progesterone vi hạt đặt âm đạo để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong IVF chu kỳ mới, với tỷ lệ mang thai ở tuần 12 thai trong nhóm điều trị dydrogesterone và gel progesterone vi hạt đặt âm đạo tương ứng là 38,7% và 35,0%. [12]

Kết quả của một nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên đã chứng minh rằng tỷ lệ bệnh nhân hài lòng với khả năng dung nạp điều trị ở nhóm dùng dydrogesterone cao hơn đáng kể so với nhóm progesterone vi hạt đặt âm đạo. [9] Không có bệnh nhân nào trong nhóm dùng dydrogesterone uống bị đau hoặc kích thích âm đạo, nhưng những tác dụng phụ này đã được báo cáo ở 10,5% bệnh nhân trong nhóm progesterone vi hạt đặt âm đạo. [9]

Hơn nữa, một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên khác đã chứng minh rằng kích thích tầng sinh môn, chảy máu âm đạo, tiết dịch âm đạo và ảnh hưởng đến giao hợp thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng dydrogesterone đường uống so với nhóm gel progesterone vi hạt đặt âm đạo. [25] Những dữ liệu hỗ trợ bởi các nghiên cứu so sánh các thuốc không phải progestogen đường uống so với đường âm đạo, cho thấy phụ nữ thích sử dụng thuốc đường uống hơn thuốc đặt âm đạo. [4, 7]

An toàn

Ước tính có 113 triệu phụ nữ và khoảng 20 triệu thai nhi đã tiếp xúc với dydrogesterone kể từ năm 1960. [26] Nhìn chung, dydrogesterone uống có hồ sơ an toàn được thiết lập tốt; kết quả của các thử nghiệm lâm sàng Lotus I và Lotus II giai đoạn III lớn và mạnh mẽ cho thấy không có mối lo ngại an toàn mới nào liên quan đến việc sử dụng dydrogesterone đường uống trong thời kỳ đầu mang thai cho mẹ hoặc thai nhi đang phát triển, và không tăng nguy cơ mắc bệnh tim bẩm sinh. [12, 16, 26]

Kết luận

Nhìn chung, dydrogesterone có một hồ sơ dược lý thuận lợi. Hiện tại, trong các nghiên cứu lâm sàng, lợi ích của điều trị bằng dydrogesterone đường uống trong hỗ trợ hoàng thể lớn hơn các rủi ro nếu nó được sử dụng theo khuyến cáo.

Cấu trúc độc đáo của dydrogesterone dẫn đến tăng sinh khả dụng đường uống so với progesterone, cho phép sử dụng đường uống hiệu quả và tránh được sự bất tiện và khó chịu liên quan đến các ứng dụng progesterone tiêm bắp hoặc đặt âm đạo. 

Các nghiên cứu Lotus I và Lotus II giai đoạn III đã chứng minh rằng dydrogesterone đường uống là một điều trị dung nạp tốt và hiệu quả trong giai đoạn hỗ trợ giai đoạn hoàng thể; do đó, dydrogesterone đường uống có thể thay thế progesterone vi hạt đặt âm đạo.

Mặc dù ý nghĩa của một số tính năng điều hòa miễn dịch của progesterone vẫn được chứng minh trong môi trường lâm sàng, có khả năng dydrogesterone bắt chước tác dụng của progesterone thông qua gắn với thụ thể progesterone. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu cần thiết cho lĩnh vực này.

Tài liệu tham khảo

1.    https://americanpregnancy.org/infertility/in-vitro-fertilization/.

2.    https://en.wikipedia.org/wiki/Progestogen_(medication)

3.    Progesterone supplementation during the luteal phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin. Fertil Steril, 2008. 89(4): p. 789-92.

4.    Arvidsson, C., M. Hellborg, and K. Gemzell-Danielsson, Preference and acceptability of oral versus vaginal administration of misoprostol in medical abortion with mifepristone. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2005. 123(1): p. 87-91.

5.    Bacq, Y., et al., Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study. Hepatology, 1997. 26(2): p. 358-64.

6.    Benagiano, G., S. Carrara, and V. Filippi, Safety, efficacy and patient satisfaction with continuous daily administration of levonorgestrel/ethinylestradiol oral contraceptives. Patient Prefer Adherence, 2009. 3: p. 131-43.

7.    Bingham, J.S., Single blind comparison of ketoconazole 200 mg oral tablets and clotrimazole 100 mg vaginal tablets and 1% cream in treating acute vaginal candidosis. Br J Vener Dis, 1984. 60(3): p. 175-7.

8.    Blois, S.M., et al., A pivotal role for galectin-1 in fetomaternal tolerance. Nat Med, 2007. 13(12): p. 1450-7.

9.    Chakravarty, B.N., et al., Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study. J Steroid Biochem Mol Biol, 2005. 97(5): p. 416-20.

10.   Colombo, D., et al., A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy. J Steroid Biochem Mol Biol, 2006. 98(1): p. 56-62.

11.   Doblinger, J., et al., Subcutaneous Progesterone Is Effective and Safe for Luteal Phase Support in IVF: An Individual Patient Data Meta-Analysis of the Phase III Trials. PLoS One, 2016. 11(3): p. e0151388.

12.   Griesinger, G., et al., Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod, 2018. 33(12): p. 2212-2221.

13.   Griesinger, G., et al., Dydrogesterone: pharmacological profile and mechanism of action as luteal phase support in assisted reproduction. Reprod Biomed Online, 2019. 38(2): p. 249-259.

14.   Kuhl, H., Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric, 2005. 8 Suppl 1: p. 3-63.

15.   Mincheva-Nilsson, L., Pregnancy and gamma/delta T cells: taking on the hard questions. Reprod Biol Endocrinol, 2003. 1: p. 120.

16.   Mirza, F.G., A. Patki, and C. Pexman-Fieth, Dydrogesterone use in early pregnancy. Gynecol Endocrinol, 2016. 32(2): p. 97-106.

17.   N, O., Beyond the Natural Body: an archeology of sex hormones. 1 edn. London: Routledge, 1994.

18.   Paulson, R.J., M.G. Collins, and V.I. Yankov, Progesterone pharmacokinetics and pharmacodynamics with 3 dosages and 2 regimens of an effervescent micronized progesterone vaginal insert. J Clin Endocrinol Metab, 2014. 99(11): p. 4241-9.

19.   Salehpour, S., M. Tamimi, and N. Saharkhiz, Comparison of oral dydrogesterone with suppository vaginal progesterone for luteal-phase support in in vitro fertilization (IVF): A randomized clinical trial. Iranian journal of reproductive medicine, 2013. 11(11): p. 913-918.

20.   Sator, M., et al., Pharmacokinetics and safety profile of a novel progesterone aqueous formulation administered by the s.c. route. Gynecol Endocrinol, 2013. 29(3): p. 205-8.

21.   Schindler, A.E., et al., Classification and pharmacology of progestins. Maturitas, 2003. 46 Suppl 1: p. S7-s16.

22.   Stanczyk, F.Z., et al., Progestogens used in postmenopausal hormone therapy: differences in their pharmacological properties, intracellular actions, and clinical effects. Endocr Rev, 2013. 34(2): p. 171-208.

23.   Szekeres-Bartho, J., et al., Progesterone as an immunomodulatory molecule. Int Immunopharmacol, 2001. 1(6): p. 1037-48.

24.   Tavaniotou, A., et al., Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments. Hum Reprod Update, 2000. 6(2): p. 139-48.

25.   Tomic, V., et al., Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2015. 186: p. 49-53.

26.   Tournaye, H., et al., A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod, 2017. 32(5): p. 1019-1027.

27.   Vaisbuch, E., M. Leong, and Z. Shoham, Progesterone support in IVF: is evidence-based medicine translated to clinical practice? A worldwide web-based survey. Reprod Biomed Online, 2012. 25(2): p. 139-45.

28.   van der Linden, M., et al., Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 2015(7): p. Cd009154.

 

VTM2142751