Tiêu chảy cấp và vai trò của nhóm thuốc kháng tiết (racecadotril) ở trẻ em

Bạn đã có tài khoản, đăng nhập tại đây.

Tiêu chảy cấp và vai trò của nhóm thuốc kháng tiết (racecadotril) ở trẻ em

I. Đại cương

Tiêu chảy cấp hiện nay là vấn đề mang tính toàn cầu. Năm 2016 theo Lancet, tiêu chảy cấp là nguyên nhân gây tử vong nhiều thứ 8, làm 1,6 triệu người tử vong, hơn 25 % trong số này là trẻ em dưới 5 tuổi và 90% các ca tử vong ở Nam Á và vùng sub sahara ở Châu Phi [1]. Tại Việt Nam, tỷ lệ trẻ mắc tiêu chảy khá cao, trung bình mỗi năm một trẻ có thể mắc 2,2 – 4 đợt [2]. Tăng cường công tác phòng chống và điều trị tiêu chảy ở trẻ em Việt Nam là một trong các chiến lược cần ưu tiên trong chiến lược toàn cầu chăm sóc sức khỏe cho trẻ em.

Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), tiêu chảy được định nghĩa là tiêu phân lỏng hoặc tóe nước trên 3 lần/ngày, tiêu chảy cấp khi thời gian kéo dài dưới 14 ngày [3].

 

II. Nguyên nhân

Tiêu chảy gây ra bởi nhiều tác nhân bao gồm virus, vi khuẩn và ký sinh trùng. Ở các nước có thu nhập thấp và trung bình, tác nhân vi trùng phổ biến hơn. Ít gặp hơn có thể là triệu chứng của nhiễm trùng toàn thân và bệnh lý ngoại khoa. Tác nhân vi sinh gây bệnh thay đổi tùy thuộc lứa tuổi, khu vực địa lý. Trong một nghiên cứu lớn ở Châu Á và Châu Phi cho thấy tác nhân Rotavirus, Cryptosporidium, Shigella, và enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) là nguyên nhân phổ biến chung trong tất cả khu vực nghiên cứu. Rotavirus là nguyên nhân gặp nhiều nhất ở trẻ nhỏ hơn 2 tuổi, trong khi đó Shigella là nguyên nhân thường gặp ở trẻ 2-5 tuổi. Cryptosporidium là nguyên nhân thường gặp thứ hai ở trẻ nhỏ hơn 1 tuổi nhưng không thường gặp ở trẻ lớn hơn 2 tuổi. Vibrio cholerae là nguyên nhân quan trọng ở một số vùng châu Á và Mozambique [7].

Theo một nghiên cứu ở Hà Nội, Việt Nam vào năm 2006, 67,3% trẻ tiêu chảy cấp xác định được nguyên nhân bao gồm rotavirus nhóm A, Escherichia coli, Shigella và enterotoxigenic Bacteroides fragilis và E. coli là tác nhân chủ yếu ở trẻ nhỏ hơn 2 tuổi trong khi đó Shigella spp, và enterotoxigenic B. fragilis được thấy chủ yếu ở trẻ lớn hơn [4].

Ngoài ra còn có nguyên nhân hiếm gặp không do nhiễm khuẩn như: Bất dung nạp carbonhydrate, bẩm sinh hoặc mắc phải các rối loạn chức năng do hội chứng ruột kích thích, bệnh viêm ruột mạn, suy tụy ngoại tiết, suy giáp [6].

III. Sinh lý bệnh

Sự di chuyển của nước trong ruột được quyết định bởi chênh lệch áp suất thẩm thấu qua hàng rào bán thấm được hình thành bởi các tế bào biểu mô lót. Tiêu chảy xảy ra khi có lượng dịch dư thừa trong lòng ruột do tăng tiết hay giảm hấp thu nước trong lòng ruột vào tuần hoàn cơ thể hoặc tăng nồng độ các chất gây tăng áp suất thẩm thấu trong lòng ruột. Có 3 cơ chế chính như sau: 

  • Giảm hấp thu hoặc tăng các chất không hấp thu trong lòng ruột.
  • Tăng tiết hoăc giảm hấp thu điện giải (Na+, Cl-, K+, HCO3-).
  • Tăng di chuyển ruột dẫn đến giảm thời gian hấp thu nước.

Rất nhiều các tác nhân gây tiêu chảy phối hợp hai hoặc nhiều các cơ chế trên [8].

IV. Điều trị

IV.1 Điều trị cơ bản

Để điều trị trẻ bị tiêu chảy cấp cần đánh giá toàn diện 4 yếu tố: Phân loại tiêu chảy, mức độ mất nước, tình trạng dinh dưỡng và bệnh lý kèm theo. Trong khuôn khổ bài này chỉ đề cập đến tiêu chảy cấp, tức thời gian tiêu chảy dưới 14 ngày. Điều trị bao gồm điều chỉnh tình trạng mất nước (quan trọng nhất), rối loạn điện giải, chế độ dinh dưỡng phù hợp và điều trị bệnh kèm theo. WHO cung cấp hướng dẫn về quản lý bệnh tiêu chảy ở các quốc gia thu nhập thấp [9], chúng ta có thể tham khảo chi tiết hơn trong hướng dẫn này.

IV.2 Kháng sinh trong tiêu chảy cấp [2]

Chỉ định kháng sinh cho các trường hợp tiêu chảy cấp sau:

  • Tiêu chảy phân máu
  • Tiêu chảy phân nước mất nước nặng nghi ngờ tả
  • Tiêu chảy do Giardia
  • Trẻ mắc tiêu chảy kèm theo các nhiễm trùng khác: Viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu

IV.3 Điều trị phối hợp

IV.3.1 Kẽm [2]

Trẻ cần được bổ sung kẽm ngay khi tiêu chảy mới bắt đầu. Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy bổ sung kẽm có tác dụng nhanh chóng hồi phục niêm mạc ruột, rút ngắn thời gian bị bệnh và mức độ nặng của tiêu chảy, hạn chế các đợt tiêu chảy trong 2-3 tháng sau điều trị cải thiện sự ngon miệng và tăng trưởng cho trẻ.

Khuyến cáo sử dụng kẽm cho trẻ bị tiêu chảy cấp: Trẻ < 6 tháng 10mg/ngày trong 10-14 ngày, trẻ >= 6 tháng 20mg/kg/ngày trong 10-14 ngày.

IV.3.2 Probiotics [2]

Dựa trên các bằng chứng khoa học trong các Probiotics có Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri DSM 17938 và Lactobacillus acidophilis LB bất hoạt do nhiệt độ được hội Tiêu hóa, gan và dinh dưỡng Nhi khoa Châu Âu (ESPGHAN) khuyến cáo sử dụng hỗ trợ trong tiêu chảy cấp. Lactobacillus GG và S.boulardii CNCM I-745 đã được ESPGHAN, hội bệnh nhiễm trùng trẻ em (ESPID) và WHO khuyến cáo sử dụng phối hợp với liệu pháp bù dịch trong điều trị tiêu chảy cấp, tiêu chảy liên quan đến kháng sinh với mức độ khuyến cáo mạnh.

IV.3.3 Kháng tiết

Thuốc kháng tiết bao gồm bismuth subsalicylate và racecadotril.

- Bismuth subsalicylate cần được dùng nhiều lần trong ngày và hiệu quả hạn chế [16] và có khả năng bị tác dụng phụ do độc tính của salicylate [17]. Do đó không nên sử dụng thường xuyên trong điều trị tiêu chảy cấp trẻ em [18].

- Racecadotril là một chất ức chế enkephalinase. Cơ chế tác dụng hiệu quả và mức độ an toàn sẽ được đề cập chi tiết trong phần dưới. Thuốc được hội Nhi khoa Canada, trung tâm kiểm soát bệnh tật Mỹ, ESPGHAN, ESPID, hội Nhi khoa Malaysia khuyến cáo sử dụng kết hợp với liệu pháp bù dịch trong điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em. Và trong đồng thuận khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em của hội Nhi khoa và chi hội tiêu hóa gan mật Trẻ em ở Việt Nam năm 2019 cũng khuyến cáo sử dụng Racecadotril với liều 1,5 mg/kg/lần x 3 lần/ngày kết hợp với bù nước và điện giải đầy đủ [2].

IV.3.4 Giảm nhu động ruột

Thuốc kháng thụ thể opiate như loperamide làm giảm nhu động ruột. Những loại thuốc này có khả năng gây tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm lờ đờ, liệt ruột, phình đại tràng nhiễm độc, ức chế hệ thần kinh trung ương, hôn mê và thậm chí tử vong với tỷ lệ dưới 1% [10-13]. Ngoài ra, vì chúng làm chậm vận chuyển ruột, có thể làm kéo dài thời gian tiêu chảy do vi khuẩn như Shigella và Escherichia coli [14,15].

Trong các hướng dẫn điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em của ESPGHAN và NASPGHAN từ năm 2008, 2014 đều không khuyến cáo sử dụng Loperamide với mức độ khuyến cáo mạnh mức độ bằng chứng IIB [6]. WHO cũng đưa ra khuyến cáo không nên sử dụng nhóm thuốc giảm nhu động ruột trong điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em vì tác dụng phụ nêu trên [35], hơn thế nữa còn cản trở việc bù nước bằng đường uống vì tác dụng lên thần kinh gây buồn ngủ lờ đờ. Ngay trong cảnh báo của hãng không nên sử dụng cho trẻ dưới 12 tuổi nếu không có sự tham vấn của bác sĩ.

IV.3.5 Tăng hấp thụ

Các chất hấp thụ: hydrated aluminomagnesium silicates như smectite/diosmectite, attapulgite, và kaolin-pectin có khả năng gắn với dịch nhầy và độc tố trong lòng ruột và giảm mất nước [19-20]. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy thuốc có tác dụng làm giảm lượng phân bài tiết, giảm thời gian tiêu chảy và diễn tiến thành tiêu chảy kéo dài. Diosmectite được ESPGHAN và Hội nhi khoa Malaysia khuyến cáo sử dụng phối hợp với liệu pháp bù dịch trong điều trị tiêu chảy cấp cho trẻ em.

Tuy nhiên tháng 3/2019 thông báo của cơ quan giám sát tính an toàn các loại thuốc và sản phẩm sức khỏe (ANSM) và của viện bào chế IPSEN do chưa thể loại trừ được nguy cơ lượng chì rất nhỏ đi vào máu trẻ em dưới 2 tuổi từ các thuốc có nguồn gốc đất sét và ANSM yêu cầu không sử dụng những thuốc có nguồn gốc từ đất sét cho trẻ em dưới 2 tuổi do nguy cơ xuất hiện lượng chì nhỏ ngay cả khi điều trị ngắn hạn.

Hội Nhi khoa và chi hội tiêu hóa gan mật Trẻ em ở Việt Nam năm 2019 khuyến cáo Diosmectite có thể được sử dụng trong điều trị tiêu chảy cấp cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên phối hợp với bù nước và điện giải đầy đủ [2].

V. Racecadotril

V.1 Cơ chế tác dụng

Racecadotril (trước đây gọi là acetorfan) là một tiền chất chuyển hóa thành chất có hoạt tính sinh học là thiorphan. Nó ức chế chọn lọc men endopeptidase (NEP), một peptidase ở màng tế bào tìm thấy phổ biến nhất trên biểu mô của ruột non và thận. NEP bao gồm một số thành phần như enkephalin, peptide lợi niệu nhĩ, peptide lợi niệu não, neurotensin và neuropeptide Y [21]. Trong đường tiêu hóa enkephalins có tác dụng như một neurontransmitter ức chế hình thành adenosine monophosphate cyclic (cAMP) từ adenosine triphosphate, ngăn tăng tiết nước và điện giải. Nội độc tố ruột kích thích ruột tăng tiết thông qua tăng cAMP nội bào [22]. Với cơ chế ức chế NEP, racecadotril cho phép enkephalin phát huy tác dụng kháng tiết, giảm tiết nước và điện giải trong ruột non [22].

Racecadotril có nhiều thử nghiệm trên động vật về tác dụng giảm đau, tuy nhiên chưa có kết luận [21]. Đối với vai trò trong bệnh tăng huyết áp, nhiều nghiên cứu đang hứa hẹn trên động vật [23] cho thấy các lợi thế khác của thuốc. Dạng hoạt động của thuốc không vượt qua hàng rào máu não [21] do đó không ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương khi sử dụng.

V.2 Hiệu quả

Các chứng cứ dù chất lượng chưa cao đều cho thấy điều trị phối hợp racecadotril cùng với ORS có thể làm giảm thời gian bệnh, cũng như số lần tiêu lỏng và khối lượng phân [24].

Hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (n = 642 trẻ) đánh giá tác động của racecadotril lên thời gian mắc tiêu chảy. Cả hai nghiên cứu đều cho thấy thời gian ngắn hơn đáng kể ở trẻ dùng racecadotril so với giả dược và không can thiệp [25,26]. Một nghiên cứu gộp gần đây cho thấy sự khác biệt trung bình giảm 53,48 giờ [95% độ tin cậy inter (CI) 65,64 - 41,33] tiêu chảy so với giả dược hoặc không có can thiệp [24]. Các nghiên cứu đều cho thấy lượng phân giảm đáng kể trong 48 giờ đầu điều trị bằng racecadotril so với giả dược hoặc không can thiệp (chênh lệch trung bình -150 g/kg, 95% CI -291à - 8,9) [24].

Một phân tích gộp khác bao gồm 5 nghiên cứu so sánh racecadotril với smectite (399 so với 395 trẻ em): 2 nghiên cứu báo cáo hiệu quả tương đương, trong khi 3 nghiên cứu cho thấy sự vượt trội về hiệu quả của racecadotril so với smectite [27].

Một phân tích tổng hợp gồm 4 nghiên cứu so sánh racecadotril với probiotics. Hai nghiên cứu cho thấy hiệu quả tương đương và 2 nghiên cứu cho kết quả tốt hơn khi dùng racecadotril [27].

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh Racecadotril với Loperamid (52 so với 50 trẻ). Thời gian tiêu chảy tương tự trong cả hai phương pháp điều trị: 10,7 ± 1,7 so với 8,8 ± 2,3 giờ [28].

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, racecadotril đã được so sánh với kaolin/pectin. Thời gian tiêu chảy ngắn hơn ở trẻ được điều trị bằng racecadotril (30 so với 42 giờ) và số lần đi tiêu tại thời điểm 48 giờ ít hơn (3.0 so với 6.3 lần) [24].

Trong một nghiên cứu gộp so sánh hiệu quả của racecadotril với smectite, probiotics, kẽm ở trẻ dưới 5 tuổi gồm 51 RCT. Nghiên cứu so sánh trực tiếp và gián tiếp các thuốc điều trị đều cho thấy hiệu quả vượt trội của racecadotril so với các điều trị phối hợp khác, kế đến là smectite sau đó là Lactobacillus reuteri liều cao (>1010 CFU), Saccharomyces boulardii, kẽm ở trẻ nhỏ hơn 6 tháng [29].

Image

V.3 Mức độ an toàn và liều dùng

Các tác dụng phụ được báo cáo khi điều trị racecadotril trong các nghiên cứu khác nhau bao gồm: Ói, chướng bụng, đau bụng, táo bón, nổi ban và 1 trường hợp tăng transaminase thoáng qua. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo [24]

Một phân tích tổng hợp gồm 5 nghiên cứu với 949 trẻ cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa về tác dụng phụ khi so sánh racecadotril so với giả dược [24].

So với Loperamide thì tác dụng phụ của racecadotril thấp hơn đáng kể (11% so với 27%). Trẻ điều trị với loperamide bị táo bón nhiều hơn (58% so với 36,5%) [28].

Các nghiên cứu racecadotril với smectite cho thấy tác dụng phụ lần lượt là 1,9% và 0,8%. Trong khi đó các nghiên cứu so sánh racecadotril và probiotic không thấy tác dụng phụ được báo cáo [27].

Các cảnh báo dược sau khi ra thị trường cho thấy hầu hết các tác dụng phụ biểu hiện ở da và/hoặc dị ứng: phát ban, ban đỏ, sẩn, nổi mề đay [30].

Racecadotril không ảnh hưởng đến nhu động ruột nên ít liên quan các tác dụng phụ như chướng bụng táo bón đau bụng [24] và không qua hàng rào máu não [21].

Một đặc điểm đáng lưu ý khác của racecadotril là tác dụng nhanh được xác định trên các thử nghiệm ở cả người lớn khỏe mạnh và bị tiêu chảy. Racecadotril ức chế đáng kể enkephalinase trong vòng 30 phút, tác dụng ức chế tối đa sau 60 phút [31] và đặc tính sinh học không bị tác động bởi thức ăn [21].

Theo khuyến cáo của EPSGHAN & NASPGHAN cũng như hội Nhi khoa và chi hội tiêu hóa gan mật trẻ em Việt Nam, liều điều trị là 1,5 mg/kg/liều x 3 lần/ngày cho đến khi tiêu 2 lần phân bình thường, và không được khuyến cáo sử dụng kéo dài hơn 7 ngày [2, 31].

Chống chỉ định: Trẻ dị ứng với thuốc và nhỏ hơn 1 tháng. Do sự hiện diện của sucrose trong thành phần gói thuốc (1g trong 10 mg racecadotril), nên thuốc chống chỉ định ở bệnh nhân không dung nạp fructose, hội chứng kém hấp thu glucose và thiếu men sucrase – isomaltase. Racecadotril không nên kê toa cho bệnh nhân bị suy gan hoặc thận vì thiếu các bằng chứng trên nhóm đối tượng này. Ở bệnh nhân bị đái tháo đường lượng sucrose trong gói thuốc nên được tính vào tổng lượng đường tiêu thụ trong ngày của bệnh nhân [31].

Như trình bày ở trên, ORS vẫn là điều trị nền tảng trong tiêu chảy cấp ở trẻ em. Ba phân tích về hiệu quả chi phí được thực hiện tại Anh, Thái Lan và Malaysia cho thấy việc bổ sung racecadotril vào ORS tiết kiệm chi phí hơn so với điều trị ORS đơn thuần, tiết kiệm cho các hệ thống chăm sóc sức khỏe lên tới 900 Euro/bệnh nhân [32, 33, 34].

VI. Kết luận và ý kiến cá nhân

Với tiến bộ của y học hiện đại đã giảm đáng kể trẻ em mắc và tử vong do tiêu chảy cấp. Tuy nhiên, nó vẫn là một vấn đề quan trọng cần chú ý đặc biệt với các nước có nguồn lực giới hạn như chúng ta. Mặc dù hầu hết các đợt bệnh tự thoái lui nhưng vẫn là nguyên nhân chính nhập viện tạo ra một gánh nặng y tế cho nước nhà.

Mặc dù ORS vẫn là điều trị nền tảng, nhưng nhu cầu ngày càng cao cần có các thuốc phối hợp để rút ngắn thời gian, số lần và lượng phân tiêu chảy giúp ngăn ngừa biến chứng, hạn chế nhập viện, giảm tỷ lệ diễn tiến đến tiêu chảy kéo dài và tử vong. Trong các thuốc phối hợp với hàng loạt bằng chứng rất rõ ràng và khoa học, racecadotril là một lựa chọn hàng đầu.

Racecadotril với đặc điểm tác động vào cơ chế chính của tiêu chảy, giảm tiết nước và điện giải nên có hiệu quả vượt bậc so với các chế phẩm khác. Tính an toàn cao đã được chứng minh không tác động lên nhu động ruột, không qua hàng rào máu não nên ít các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và không ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương ngay cả khi dung liều gấp 10 đến 20 lần liều điều trị trong các thử nghiệm. Thời gian tác dụng nhanh sau 30 phút cũng là một ưu điểm nổi bật của chế phẩm. Tuy nhiên thuốc vẫn có hạn chế nhỏ là chưa nghiên cứu trên nhóm người suy gan thận.

Các chế phẩm có racecadotril có mùi vị dễ uống, trẻ dễ chấp nhận và không tương tác với thực phẩm nên linh động về thời điểm uống trong ngày. Với các ưu điểm trên, bên cạnh ORS thì racecadotril là một lựa chọn phối hợp tối ưu cho các nhà lâm sàng trong điều trị bệnh lý tiêu chảy cấp trẻ em.

 

Tài liệu trao đổi thông tin dành cho cán bộ y tế.

Tác giả chịu trách nhiệm về nội dung bài viết, tính chính xác của các trích dẫn và dữ liệu sở hữu trong bài viết, tính hợp pháp bản quyền của bài viết.

 

 

Tài liệu tham khảo

1.    Collaborators (2017). Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. GBD 2016 Causes of Death Collaborators. lancet, 390(10100):1151-1210.

2.    Nguyễn Thị Việt Hà (2019). Đồng thuận khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tiêu chảy cấp ở trẻ em Hội nhi khoa và chi hội tiêu hóa- gan mật trẻ em, 12 (5), 54.

3.    Unicef/who (2009). Why children are still dying and what can be done? World Health Organization, 1, 68.

4.    Vu Nguyen, Le Van và Le Huy (2006). Etiology and epidemiology of diarrhea in children in Hanoi, Vietnam. Int J Infect Dis, 10 (4), 298-308.

5.    Liu J (2016). Use of quantitative molecular diagnostic methods to identify causes of diarrhoea in children: a reanalysis of the GEMS case-control study. lancet, 388 ((10051)), 1291-1301.

6.    Guarino, Ashkenazi và Gendrel (2014). European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 59 (1), 132-152.

7.    Rouhani và Penataro Yori (2016). Norovirus Infection and Acquired Immunity in 8 Countries: Results From the MAL-ED Study. Clin Infect Dis, 62 (10), 1210-1217.

8.    Jay R Thiagaraiah và Martin (2020). Pathogenesis of acute diarrhea in children. Uptodate,

9.    Jason B Harris (2019). Approach to the child with acute diarrhea in resource-limited countries. Uptodate,

10. Brown JW (1979). Toxic megacolon associated with loperamide therapy. JAMA 241:501.

11. Curtis JA (1979). lomotil poisoning in children. Arch Dis Child, (54), 222.

12. Li ST, Grossman và Cummings (2007). Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic review and meta-analysis. PLoS Med, 4 (3), e98.

13. Florez, Veroniki và Al Khalifah (2018). Comparative effectiveness and safety of interventions for acute diarrhea and gastroenteritis in children: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One, 13 (12), e0207701.

14. DuPont và Hornick (1973). Adverse effect of lomotil therapy in shigellosis. JAMA, 226 (13), 1525-1528.

15. Pickering LK (1994;). Hemolytic-uremic syndrome and enterohemorrhagic Escherichia coli. . Pediatr Infect Dis J (13), 459.

16. Figueroa-Quintanilla D (1993). A controlled trial of bismuth subsalicylate in infants with acute watery diarrheal disease. N Engl J Med (328), 1653.

17. Pickering và Feldman (1981). Absorption of salicylate and bismuth from a bismuth subsalicylate--containing compound (Pepto-Bismol). J Pediatr, 99 (4), 654-656.

18. Guarino A (2014;). European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. . J Pediatr Gastroenterol Nutr ( 59), 132.

19. More và Benazet (1987). Effects of treatment with smectite on gastric and intestinal glycoproteins in the rat: a histochemical study. Histochem J, 19 (12), 665-670.

20. Brouillard MY1 và JG. (1989). [Adsorption potency of 2 clays, smectite and kaolin on bacterial enterotoxins. In vitro study in cell culture and in the intestine of newborn mice]. Gastroenterol Clin Biol, 13 (1), 18-24.

21. Eberlin M, Mu¨ck T và MC (2012). A comprehensive review of the pharmacodynamics, pharmacokinetics, and clinical effects of the neutral endopeptidase inhibitor racecadotril. . Front Pharmacol, (3), 93.

22. Farthing MJ (2000). Novel targets for the pharmacotherapy of diarrhoea: a view for the millennium. J Gastroenterol Hepatol 2000;, (15(Suppl)), G38–45.

23. Takeda Y (2000). Effects of chronic neutral endopeptidase inhibition in rats with cyclosporine-induced hypertension. J Hypertens , (18), 927-933.

24. Gordon M (2016). Racecadotril for acute diarrhoea in children: systematic review and meta-analyses. Arch Dis Child (101), 234-240.

25. Gutie´rrez Castrello´n P (2010). An evidence based Iberic-Latin American guideline for acute gastroenteritis management in infants and prescholars. An Pediatr (Barc) (72), 220.e221– 220.e220

26. Santos M (2009). Use of racecadotril as outpatient treatment for acute gastroenteritis: a prospective, randomized, parallel study. J Pediatr (155), 62-67.

27. Eberlin, Chen, Mueck và cộng sự (2018). Racecadotril in the treatment of acute diarrhea in children: a systematic, comprehensive review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pediatr, 18 (1), 124.

28. Turck và Berard (1999). Comparison of racecadotril and loperamide in children with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther, 13 Suppl 6, 27-32.

29. Pedro Gutiérrez-Castrellón (2015). Efficacy of racecadotril vs. smectite probiotics or zinc as an integral part of treatment of acute diarrhea in children under five years: A meta-analysis of multiple treatments. Gac med mex, (151), 329-337.

30. Lecomte (2000). Symposium on the treatment of diarrhoeal disease An overview of clinical studies with racecadotril in adults International Journal of Antimicrobial Agents, (14), 81-87.

31. Corina Pienar (2020). Drugs in Focus: The Use of Racecadotril in Paediatric. Gastrointestinal Disease 70,

32. Tamlyn Anne Rautenberg (2018). Cost utility, budget impact, and scenario analysis of racecadotril in addition to oral rehydration for acute diarrhea in children in Malaysia. Clinicoecon Outcomes 15 (10), 169-178.

33. Rautenberg TA (2017). The cost utility and budget impact of adjuvant racecadotril for acute diarrhea in children in Thailand. Clinicoecon Outcomes, (9), 411-422.

34. Rautenberg, Zerwes, Foerster (2012). Evaluating the cost utility of racecadotril for the treatment of acute watery diarrhea in children: the RAWD model. Clinicoecon Outcomes Res, 4, 109-116.

35. WHO (2005), The treatment of diarrhea, A manual for physicians and other senior health workers.

36. Alfredo Guarino, Fabio Albano (2008), European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 46:S81–S184

 

VTM2142424