Thiểu năng tụy ngoại tiết

Bạn đã có tài khoản, đăng nhập tại đây.

Thiểu năng tụy ngoại tiết

Nguyên nhân, chuẩn đoán và phương pháp điều trị

I. MỞ ĐẦU

Tụy là một tạng nằm trong sau phúc mạc, có chức năng nội tiết và ngoại tiết. Thiểu năng tụy ngoại tiết (EPI: Exocrine Pancreatic Insufficiency) là tình trạng suy giảm số lượng và/hay hoạt tính các enzyme tiêu hoá của tụy, đặc biệt là men lipase của tụy, đến dưới ngưỡng cần thiết (< 10%) cần có đảm bảo quá trình tiêu hoá thức ăn diễn ra bình thường. Tỷ lệ mắc bệnh trong dân số chưa rõ, tăng dần theo tuổi, thường gặp ở các bệnh lý liên quan tụy, là biểu hiện muộn của viêm tụy mạn (VTM).

Quá trình tiêu hoá bình thường đòi hỏi có sự kết hợp hài hòa giữa sự kích thích bài tiết trên tụy, sự sản xuất các enzyme tụy, sự lưu thông bình thường của các ống tụy và sự hòa trộn giữa dịch tụy với các thức ăn đã tiêu hoá ở phần trước đó của ống tiêu hóa. Sự rối loạn bất cứ giai đoạn nào ở trên cũng sẽ dẫn đến EPI.

Test định lượng chất béo trong phân và test hơi thở với triglycerides carbon C13 là những công cụ chẩn đoán chính xác nhất, nhưng thường EPI được chẩn đoán dựa trên triệu chứng cơ năng và các dậu hiệu về suy dinh dưỡng, các xét nghiệm máu, đo elastase 1 và dấu hiệu viêm tụy mạn trên hình ảnh học(2).

II. NGUYÊN NHÂN

1. Do bệnh lý tụy

Các nguyên nhân thường gặp: viêm tụy mạn, bệnh xơ nang và viêm tụy cấp hoại tử nặng.

Viêm tụy mạn là nguyên nhân phổ biến nhất. Khoảng 60 – 90% trường hợp VTM có EPI. Cơ chế bệnh học là do sự mất dần các tế bào tiểu đảo tụy và quá trình xơ hoá làm giảm bài tiết lipase, và triệu chứng lâm sàng xuất hiện có ý nghĩa khi men tụy giảm trên 90%(1). Viêm tụy mạn do rượu, do di truyền và hút thuốc lá làm tăng tỉ lệ mắc EPI(1).

Tỉ lệ EPI sau viêm tụy cấp chiếm 20%, và chiếm 30 – 40% sau viêm tụy cấp nặng do sự mất quá nhiều nhu mô tụy(1). Khoảng 75% trẻ sơ sinh được chẩn đoán bệnh xơ hoá nang sẽ bị EPI(1).

Khối u ác tính vùng đầu tụy có thể gây EPI với tỉ lệ 60 – 90%, ở thân tụy là 30 – 50%(1). Các phẫu thuật ở tụy hoặc đường tiêu hoá trên có thể dẫn đến EPI do ảnh hưởng đến quá trình pha trộn thức ăn với dịch tụy, phẫu thuật Whipple (85 – 95%), cắt đoạn xa tụy (20 – 50%)(1).

Image

2. Do bệnh lý ngoài tụy

Các nguyên nhân ngoài tuỵ bao gồm:

- Đái tháo đường: cơ chế do biến chứng tổn thương các vi mạch trong đái tháo đường gây xơ hoá nhu mô tuỵ, làm giảm tiết dịch tuỵ.

·       Đái tháo đường type I (30-50%): kiểm soát đường huyết kém, nhu cầu sử dụng insulin liều cao, tuổi khởi phát bệnh sớm.

·       Đái tháo đường type II (20-30%): kiểm soát đường huyết kém, nhu cầu sử dụng insulin liều cao, thời gian bệnh lâu năm.

-Phẫu thuật ống tiêu hoá: 40-80% trong phẫu thuật cắt dạ dày (bán phần dưới/toàn bộ), 16% trong phẫu thuật cắt thực quản. Nguyên nhân có thể do cắt nhiều ruột, tổn thương làm mất chức năng của thần kinh X.

-Các nguyên nhân khác: hội chứng HIV (10-50%), lớn tuổi (> 80 tuổi, 15-30%) do giảm tưới máu nhu mô và do quá trình xơ hoá do lớn tuổi, sử dụng rượu, thuốc lá (10-20%), bệnh ruột do viêm.

III. CHẨN ĐOÁN

Biểu hiện lâm sàng tuỳ thuộc nguyên nhân và độ nặng của bệnh: tiêu phân mỡ, sụt cân và các biến chứng liên quan đến suy dinh dưỡng như loãng xương(2).

Có hai loại test để chẩn đoán EPI là trực tiếp và gián tiếp. Các test gián tiếp đánh giá sự thay đổi về lượng men tụy ngoại tiết, ưu điểm là rẻ tiền và dễ thực hiện hơn so với các test trực tiếp. Ngược lại các test trực tiếp đánh giá trực tiếp sự sản xuất và bài tiết men tụy, mặc dù độ nhạy tốt nhưng đây là nhưng test xâm lấn, đắt tiền và không hữu dụng để theo dõi đáp ứng liệu pháp thay thế men tụy và không được chuẩn hoá quy trình thực hiện nên không được áp dụng rộng rãi.

Image

1. Xét nghiệm elastase – 1 trong phân (FE-1)

Elastase 1 là một enzym thuỷ phân protein được sản xuất bởi tế bào tiểu đảo tụy. Enzym này kết hợp với muối mật và có tính ổn định cao khi lưu thông trong ống tiêu hoá. Nồng độ elastase này trong phân cao gấp 5 lần so với trong dịch tụy, phản ánh cung lượng dịch tụy và tương quan với các men khác của tụy như lipase, amylase hay trypsin (1),(2) . Ở nhiệt độ phòng, elastase 1 có độ ổn định tốt, lên đến 1 tuần, và một tháng nếu được giữ ở nhiệt độ 4°C. Mẫu phân khi thử yêu cầu là phân rắn vì phân lỏng có thể dương tính giả cao(1).

Nồng độ  nhỏ hơn 200 µg/g được xem là bất thường, độ nhạy thay đổi 63 – 100% tuỳ độ nặng của EPI, độ đặc hiệu là 93%(1). Nồng độ nhỏ hơn 15 µg/g có độ nhạy và độ chuyên cao trong chẩn đoán EPI ở bệnh nhân viêm tụy mạn và chưa từng phẫu thuật tụy trước đây. Nồng độ 15 – 200 µg/g thì cần kết hợp với những phương tiện khác trước khi kết luận EPI. Ở bệnh nhân có phẫu thuật ở tụy trước đây thì FE-1 không được khuyến cáo(2).

2. Nồng độ trypsinogen huyết thanh

Nồng độ trypsinogen huyết thanh liên quan đến lượng tế bào tiểu đảo tụy. Tuy nhiên, nó không đặc hiệu cho EPI và độ nhạy chỉ cao trong trường hợp EPI tiến triển (nồng độ trypsinogen < 20 ng/mL) và thấp trong trường hợp EPI nhẹ (nồng độ trypsinogen trong khoảng 20 – 29 ng/mL). Vì vậy, test này ít dùng trong thực hành lâm sàng.

3. Nồng độ chymotrypsin trong phân

Độ đặc hiệu thấp hơn nhiều so với FE-1 nên cũng ít sử dụng.

4. Test hơi thở

Nguyên tắc test này tương tự như test hơi thở trong chẩn đoán Helicobacter pylori, nhằm đánh giá lượng lipase tụy. Tuy nhiên ít được sử dụng trong thực hành do phụ thuộc vào thời gian sử dụng, đòi hỏi dụng cụ chuyên biệt, thuốc thử, chỉ một số ít trung tâm y tế trang bị và không được chấp nhận ở Mỹ (1).

Giá trị CO2 trong hơi thở thấp hơn 29% có giá trị chẩn đoán EPI với độ nhạy trên 90%(2).

Image

5. Hệ số hấp thu chất béo (CFA - Coefficient of Fat Absorption)

Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán EPI (2). Mục tiêu là đo phần trăm lượng chất béo được hấp thu trong khẩu phần ăn sau 72 giờ, bình thường là 93%.

Tiêu phân mỡ được định nghĩa là sự hiện diện ít nhất 7 gam chất béo trong phân sau 24 giờ, đo trong 72 giờ với chế độ ăn gồm 100 gam chất béo mỗi ngày trong 5 ngày liên tục (1),(2). Đây là test được cả FDA và cục dược phẩm châu Âu chấp thuận để chẩn đoán và theo dõi liệu pháp thay thế men tụy. Tuy nhiên test này ít được sử dụng phổ biến trên thực hành lâm sàng do mất nhiều thời gian thu thập mẫu phân, quy trình thực hiện phức tạp và ít được sự tuân thủ của người bệnh do thực hiện chế độ ăn nghiêm ngặt.

6. Xét nghiệm chức năng tụy trực tiếp

Là xét nghiệm có độ nhạy cao nhất trong chẩn đoán EPI.

Nguyên tắc: sử dụng cholecystokinin (CCK) và secretin để kích thích sự bài tiết của tụy, sau đó thu thập mẫu dịch ở tá tràng và đo thành phần gồm các enzyme và bicarbonate. Độ nhạy khoảng 72 – 94%.

 Nồng độ HCO3- ở tá tràng nhỏ hơn 80 mEq/L ở tất cả 4 mẫu có giá trị chẩn đoán EPI, được gọi là EPI nặng nếu nồng độ đỉnh HCO3- nhỏ hơn 50 mEq/L. Tuy nhiên cung lượng HCO3- và thể tích dịch không thể lấy được hòan toàn nên trị số đo được thực sự không chính xác.

Phương pháp lấy dịch tá tràng qua nội soi tiêu hoá có thể chính xác hơn phương pháp truyền thống. Nồng độ đỉnh HCO3- nhỏ hơn 80 mEq/L được xem là bất thường, với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 85% và 67% (1).

7. Hình ảnh học

Khi không sẵn có những xét nghiệm chức năng tụy chuyên biệt thì những dấu hiệu thay đổi của ống tụy cũng có giá trị chẩn đoán EPI. Các phương tiện chẩn đoán bao gồm: ERVTM, CT scan và siêu âm qua nội soi (EUS). Một nghiên cứu gần đây chỉ ra mối tương quan chặt giữa những tiêu chuẩn bất thường của nhu mô tụy và ống tụy trên EUS với EPI. Dấu hiệu dãn ống tụy chính và calci hoá là những thông số độc lập với EPI trên phân tích đa biến, và xác suất của EPI khi có những dấu hiệu này lên đến hơn 80%(2).

Ở bệnh nhân bị viêm tụy mạn, chụp MRVTM có tiêm secretin tĩnh mạch vừa giúp phát hiện những thay đổi tinh tế ở ống tụy mà còn giúp bán định lượng chức năng ngoại tiết của tụy(1).

8. Các xét nghiệm máu đánh giá tình trạng dinh dưỡng(2)

Các marker huyết thanh đánh giá về dinh dưỡng như apolipoproteins, total cholesterol, magnesium, lipid-soluble vitamins, retinol-binding protein, calcium, zinc và selenium có thể được thực hiện trên bệnh nhân viêm tụy mạn nhưng ít thực hiện để chẩn đoán EPI. Các nghiên cứu chỉ ra rằng có mối tương quan chặt giữa EPI và sự thiếu vitamin tan trong mỡ, vitamin B12 và acid folate thường không liên quan với EPI(2).

Trong một nghiên cứu gần đây, trong số 114 bệnh nhân viêm tụy mạn có 38 người được chẩn đoán EPI, Hemoglobin, albumin, prealbumin và retinol-binding protein thấp hơn giới hạn dưới, nồng độ magnesium levels thấp hơn 2.05 mg/dL; và HbA1C cao hơn giới hạn trên có liên quan mật thiết với EPI, không có trường hợp nào trong số 38 bệnh nhân EPI có các thông số trên bình thường. Các tác giả kết luận, nếu các thông số trên bình thường thì có thể loại trừ chẩn đoán EPI với giá trị tiên đoán âm cao.

Image

IV. ĐIỀU TRỊ

Mục tiêu điều trị:

·       Đạt được sự tiêu hoá bình thường

·       Giảm nhẹ triệu chứng liên quan đến EPI

·       Ngừa các biến chứng và tử vong liên quan đến suy dinh dưỡng và khi bệnh diễn tiến nặng.

Nguyên tắc điều trị:

·       Liệu pháp thay thế men tụy (Pancreatic Enzyme Replacement Therapy (PERT)) là điều trị chủ lực.

·       Điều chỉnh lối sống: ngừng hút thuốc lá, uống rượu, tư vấn về chế độ ăn.

·       Khi đáp ứng kém, xem xét từng bước: mức độ tuân thủ của bệnh nhân à Tăng liều PERT à PPI à Xem xét các nguyên nhân khác.

·       Cá thể hoá điều trị theo từng đối tượng cụ thể.

1. Chế độ ăn và thay đổi lối sống

Trước đây, chế độ ăn ít chất béo được khuyến cáo vì theo các tác giả thì việc này giúp giảm triệu chứng tiêu phân mỡ. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng việc này có thể làm nặng thêm tình trạng sụt cân, thiếu vitamin tan trong mỡ và suy dinh dưỡng thêm trầm trọng(2). Bằng cách tối ưu hoá liều PERT kết hợp với PPI, hầu hết bệnh nhân EPI đều dung nạp với chế độ ăn chất béo thông thường. Hơn nữa, nhiều nghiên cứu kết luận rằng bổ sung men tụy ngoại sinh trong chế ăn giàu chất béo có sự tiêu hoá và hấp thu chất béo cao hơn so với bổ sung men tụy kèm chế độ ăn ít chất béo(3).

Cần tư vấn khẩu phần ăn và nhu cầu năng lượng thích hợp cho bệnh nhân, cách ăn uống ví dụ như ăn lượng nhỏ và đều đặn thì tốt hơn là ăn số lượng lớn, năng lượng cao(2), ăn nhiều chất xơ không được khuyến cáo(3).

Có thể bổ sung thêm vitamin tan trong mỡ nếu cần thiết(2),(3).

Khuyến khích bệnh nhân cai thuốc là và rượu bia.

2. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy (PERT)

Các yếu tố ảnh hưởng đến điều trị bổ sung enzyme tụy(3).

Chẩn đoán và chỉ định đúng: BN sụt cân, tiêu phân mỡ trên 15g khi ăn 100g chất béo mỗi ngày trong 5 ngày liên tục, tiền căn có bệnh lý tụy.

Sự tuân thủ của bệnh nhân có vai trò rất quan trọng trong điều trị

Liều PERT thích hợp

Nồng độ pH của tá tràng phải trên 5 để viên nang men tụy tan trong ruột được giải phóng

Sự tăng trưởng quá mức của vi khuẩn, gặp ở 40% trường hợp EPI thứ phát sau viêm tụy mạn.

3. Liều lượng trong PERT

Có nhiều guideline khuyến nghị khác nhau về liều trong liệu pháp thay thế enzyme tụy (PERT). Mục đích điều trị bình thường hoá tinh trạng dinh dưỡng và giảm triệu chứng, do vậy liều lượng chính xác sẽ giúp đạt được hai mục tiêu điều trị này. Có khuyến cáo nên khởi đầu điều trị với liệu 25,000 – 50,000 đơn vị lipase trong một bữa ăn chính và 20,000 đơn vị lipase cho bữa ăn nhẹ(1). Với liều này thì có thể có làm tăng hấp thu chất béo ở những bệnh lành tính, như viêm tụy mạn, nhưng không mấy hiệu quả ở những trường hợp thay đổi lưu thông dạ dày ruột. Việc điều chỉnh sẽ tuỳ theo đáp ứng trên lâm sàng.

Các tác dụng phụ có thể gặp (7.8 – 13%) : đau bụng, trướng bụng, tiêu chảy. Với liều 72,000 USP lipase có thể có phản ứng dị ứng hay tăng mẫn cảm, chủ yếu là nổi hồng ban trên da, tuy nhiên hiếm gặp.

Với các bệnh lý ác tính như ung thư tụy không cắt được u và ở bệnh nhân cắt khối tá tụy hay phẫu thuật dạ dày, liều PERT chuẩn dường như không hiệu quả trong việc cải thiện tình trạng suy dinh dưỡng. Tuy nhiên, liệu thích hợp vẫn chưa được ghi nhận chính xác và cần được nghiên cứu thêm. Trong một nghiên cứu RCT, bệnh nhân trãi qua phẫu thuật tụy được điều trị với PERT, liều 75,000 đơn vị/bữa ăn so với giả dược. Nghiên cứu ghi nhận hiệu quả hấp thu mỡ và tiêu hoá protein tốt hơn, mặc dù sau đó CFA vẫn thấp hơn khoảng giá trị bình thường ( 78.4% ± 20.7%).

Trong trường hợp không đáp ứng với liều PERT tiêu chuẩn, bất kể nguyên nhân nào gây EPI, thì bước đầu tiên là đánh giá mức đột tuân thủ điều trị của người bệnh. Nếu người bệnh tuân thủ tốt thì việc tăng liều PERT là cần thiết. Nhưng khi tăng đến liều 80,000 đơn vị/bữa ăn mà vẫn không cải thiện (còn tiêu phân mỡ, tiếp tục sụt cân hoặc tăng cân nhưng không đáng kể) thì cần bổ sung thuốc ức chế acid, nhằm giảm sự bất hoạt men lipase của acid từ dạ dày. Cần xem xét các nguyên nhân gây tiêu hoá kém trong trường hợp kém đáp ứng điều trị, như nhiễm khuẩn Giardia lamblia, bệnh celiac huyết thanh, bệnh gan, và test tăng trưởng vi khuẩn trong ruột non (SIBO-small intestinal bacterial overgrowth test). Các phân tích gộp và tổng quan hệ thống gần đây ghi nhận 1/3 trường hợp viêm tụy mạn bị ảnh hưởng bởi SIBO, mà SIBO có thể gây triệu chứng và sự rối loạn về dinh dưỡng tương tự như EPI. Vì vậy cần xem xét nguyên nhân này trước khi tăng liều điều trị EPI.

Việc điều trị EPI trong tương lai tập trung vào việc sản xuất men lipase tái tổ hợp từ vi sinh vật, như đã báo cáo trong y văn, heo là một ứng viên tốt trong việc sản xuất porcine pancreatin và các tác dụng phụ có thể gặp như phản ứng dị ứng, cũng như tiềm ẩn các bệnh virus từ động vật sang người.

Cách sử dụng

Dùng PERT trong bữa ăn/sau ăn được chứng minh có hiệu quả tốt hơn so với dùng trước ăn, do phù hợp với cơ chế sinh lý bài tiết dịch tụy ở người bình thường(3).

Image

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.     Gabriele Capurso, Mariaemilia Traini, Matteo Piciucchi, et al. "Exocrine pancreatic insufficiency: prevalence, diagnosis, and management. Clinical and Experimental Gastroenterology, 2019, Volume 12. Pp 129-139.

2.     Lindkvist B. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency. World J Gastroenterol 2013; 19(42): 7258-7266.

3.     Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) Suppl. 2; 12–16

 

VTM2120512