Hiệu quả và tính an toàn của bismuth khi bổ sung vào phác đồ PAC

Bạn đã có tài khoản, đăng nhập tại đây.

Hiệu quả và tính an toàn của bismuth khi bổ sung vào phác đồ PAC trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori

Tiệt trừ Helicobacter pylori và những vấn đề hiện nay

 

Helicobacter pylori (H.pylori) là nguyên nhân gây bệnh chủ yếu của viêm dạ dày mạn, loét dạ dày tá tràng và ung thư dạ dày. Nhiễm H.pylori mạn tính có nguy cơ sẽ gây viêm teo niêm mạc, chuyển sản ruột, loạn sản ruột là những tổn thương tiền ung thư. Tổ chức y tế thế giới đã xếp vi khuẩn H.pylori là tác nhân gây ung thư nhóm I từ năm 1994. Tiệt trừ H.pylori có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong việc phòng và điều trị các bệnh loét dạ dày tá tràng và ung thư dạ dày [1].

Từ năm 1993, phác đồ bộ ba PAC (PPI + Amoxicillin + Clarithromycin) được xem là tiêu chuẩn vàng trong điều trị tiệt trừ H.pylori với tỷ lệ thành công trên 90%. Clarithromycin, kháng sinh kìm khuẩn nhóm macrolid, đích tác dụng là ức chế enzyme peptidyl-transferase vùng V của tiểu phân ribosome rARN 23 S, dẫn đến rối loạn tổng hợp protein của vi khuẩn [2].

Tuy nhiên, theo dòng thời gian đã ghi nhận sự kháng thuốc tăng dần với những kháng sinh chủ lực như clarithromycin, amoxycillin…, tình trạng đề kháng kháng sinh đã làm giảm tỷ lệ thành công của phác đồ ba thuốc được khuyến cáo [3]. Trong các kháng sinh dùng để điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ ba thuốc cổ điển, clarithromycin đóng vai trò quan trọng, phác đồ ba thuốc có chứa clarithromycin thường được dùng điều trị lần đầu và levofloxacin thường được chỉ định cho bệnh nhân sau điều trị lần đầu thất bại [4].

Cải tiến phác đồ ba thuốc cổ điển, đặc biệt phác đồ PAC cho những bệnh nhân điều trị lần đầu, để đảm bảo hiệu quả điều trị là cần thiết. Một trong những giải pháp để tăng hiệu quả phác đồ ba thuốc cổ điển được đề xuất trong vài nghiên cứu gần đây tại Trung Quốc và Châu Âu là bổ sung bismuth vào phác đồ với thời gian điều trị 14 ngày có thể cải thiện tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori bất chấp sự đề kháng kháng sinh [5] [6] [7].

Nghiên cứu sử dụng omeprazole 20 mg, amoxicillin 1 g, clarithromycin 500 mg và bismuth kali citrate 220 mg, hai lần mỗi ngày trong 14 ngày ghi nhận tỷ lệ thành công vẫn đạt 97,4% mặc dù tỷ lệ kháng clarithromycin được ước tính là 18% [5].  

Một nghiên cứu với dân số nghiên cứu có tỷ lệ kháng levofloxacin ước tính là 30,3%, tiến hành điều trị 14 ngày với hai nhóm có hoặc không có bismuth kali citrate 220 mg hai lần mỗi ngày cùng kết hợp với lansoprazole 30 mg, amoxicillin 1 g, hai lần mỗi ngày và levofloxacin 500 mg một lần mỗi ngày. Các tác giả ghi nhận với những trường hợp không kháng thuốc, tỷ lệ thành công xấp xỉ 97% dù có hoặc không có kết hợp bismuth. Tuy nhiên, đối với những trường hợp kháng thuốc tỷ lệ thành công chỉ 37,5% nếu không kết hợp bismuth và tỷ lệ này đã cải thiện thành 70,6% khi kết hợp thêm bismuth [8].

Một thử nghiệm năm 2015 ghi nhận khi bổ sung thêm bismuth vào phác đồ ba thuốc có levofloxacin tỷ lệ thành công 85,4% mặc dù tỷ lệ kháng levofloxacin ghi nhận cao khoảng 40% [9].  

Phân tích thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng so sánh hiệu quả của các phác đồ ghi nhận liệu pháp bổ sung bismuth vào phác đồ ba thuốc cổ điển có clarithromycin (PBAC: PPI + Bismuth + Amoxicillin + Clarithromycin) hoặc có levofloxacin (PBAL: PPI + Bismuth + Amoxicillin + Levofloxacin) đã cải thiện hiệu quả tiệt trừ so với phác đồ bốn thuốc cổ điển (PBMT: PPI + Bismuth + Metronidazole + Tetracycline) từ 55 - 96% [10] [11] [12] [13].

Tại sao bổ sung bismuth lại gia tăng hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori bất chấp sự đề kháng kháng sinh?

Trước đây bismuth vẫn được sử dụng để điều trị những trường hợp loét tiêu hóa, nhưng khi dùng kéo dài, ghi nhận có nguy cơ gây ra hội chứng não bismuth, từ đó đã có khuyến cáo loại bỏ bismuth trong điều trị. Tuy nhiên những nghiên cứu sau này nhận thấy bismuth có thêm khả năng diệt H.pylori theo cơ chế gây đông vón trực tiếp protein của vi khuẩn và cũng ghi nhận hội chứng não bismuth ít có nguy cơ xảy ra khi dùng hợp chất bismuth có kích thước phân tử lớn, ít hấp thụ vào máu, liều ngắn hạn. Từ những luận điểm này, việc tái sử dụng bismuth để điều trị H.pylori dưới dạng keo hữu cơ được đề xuất. Bismuth dạng keo hữu cơ tan trong nước, bền ở môi trường pH < 5, ở dạ dày bismuth sẽ tạo các vi tinh thể bismuth oxychlorid và bismuth citrate. Những vi tinh thể này che phủ lên vùng lõm của vết loét, từ đó ngăn cản sự tác động của ion H+ và pepsin, nhưng không gắn vào niêm mạc bình thường xung quanh. Đồng thời khi gắn với glycoprotein của màng nhày tạo thành phức hợp ngăn cản sự trào ngược của ion H+ nhưng không làm ảnh hưởng tới sự trao đổi ion ở màng nhày. Bismuth còn làm tăng bicarbonat tá tràng, kích thích tăng sản xuất và hoạt động của prostaglandin, tăng tiết nhày,... do đó củng cố thêm hàng rào niêm mạc dạ dày. Bismuth citrate gần như không hòa tan trong nước, ở dạ dày hợp chất bismuth tương tác với axit dạ dày tạo thành kết tủa bismuth oxychloride là chất hoạt động kháng khuẩn mạnh. Các nghiên cứu hiện nay cho thấy sử dụng kết hợp hai kháng sinh cùng với bismuth và thuốc ức chế bơm proton sẽ cho hiệu quả cao trong tiệt trừ H.pylori. [14]. Helicobacter pylori rất mẫn cảm với bismuth, là chất có hoạt tính kháng khuẩn liên quan đến tác dụng hấp thu sắt của vi khuẩn. Trong nghiên cứu, ba chủng H.pylori được phân tích đều cho thấy tác dụng hấp thu sắt của vi khuẩn ảnh hưởng đáng kể sau khi tiếp xúc với chất keo bismuth subcitrate. Những thay đổi hình thái, màng tế bào và sự tăng trưởng của cả ba chủng vi khuẩn đều bị ức chế trong môi trường giới hạn sắt. Nồng độ ATP của H.pylori giảm trong môi trường giới hạn sắt ở hai trong số ba chủng sau khi tiếp xúc với bismuth. [15].

Tác dụng kháng khuẩn của bismuth hoạt động nhanh và mạnh trong môi trường axit dạ dày. Marshall và cộng sự đã nghiên cứu khảo sát sự biến đổi mô học dạ dày và  H.pylori sau khi uống bismuth subcitrate hoặc subsalicylate ghi nhận trong vòng 30 phút, các hạt bismuth đã có mặt trong và trên bề mặt cũng như giữa vách và màng tế bào, đến thời điểm 1 giờ ghi nhận hầu hết H.pylori đã tách ra khỏi các tế bào biểu mô dạ dày và bị suy thoái cấu trúc, tổn thương thể hiện rõ nhất ở gần bề mặt của dạ dày, sau 24 giờ chỉ còn vài mảnh vi khuẩn còn nhìn thấy được [16].

Bismuth có tác dụng diệt khuẩn trực tiếp trên Helicobacter pylori bằng nhiều cách khác nhau: ức chế các enzyme, ức chế tổng hợp ATP và ngăn cản sự bám dính vi khuẩn vào niêm mạc dạ dày. Bismuth giúp làm lành vết loét, tăng các yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, yếu tố tăng trưởng biểu bì và bài tiết bicarbonate. Cho đến nay, chưa có tỷ lệ kháng thuốc bismuth được báo cáo. Nghiên cứu chứng minh các chủng H.pylori kháng metronidazole và clarithromycin trở nên nhạy cảm nếu được dùng cùng với bismuth. Liệu pháp có chứa bismuth được khuyến cáo bởi Hướng dẫn đồng thuận châu Á - Thái Bình Dương và đồng thuận Maastricht IV / Florence như là một lựa chọn đầu tay thay thế cho liệu pháp ba thuốc cổ điển [17]. Trong tiệt trừ H.pylori, bismuth được xác định có vai trò Ức chế tổng hợp vách tế bào, chức năng màng tế bào, tổng hợp protein và ATP, Ức chế các men tiết ra của vi khuẩn bao gồm urease, catalase và lipase, Ức chế sự bám dính của vi khuẩn H.pylori lên bề mặt tế bào [18].

Kết luận

Hai yếu tố chính ảnh hưởng đến kết quả tiệt trừ H.pylori là tình trạng kháng thuốc và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Đặc biệt việc sử dụng kháng sinh không đảm bảo hàm lượng hoạt chất, không đảm bảo độ hòa tan cũng như tỷ lệ tạp chất cao cũng là một trong những nguyên nhân chính làm gia tăng tỷ lệ kháng thuốc và giảm hiệu quả điều trị tiệt trừ H.pylori.

Kháng thuốc là yếu tố chính dự báo thất bại trong điều trị với liệu pháp ba thuốc cổ điển, khi tỉ lệ kháng clarithromycin trong quần thể 10-15%, tỉ lệ tiệt trừ của liệu pháp ba thuốc cổ điển chứa clarithromycin giảm xuống dưới 80% [19].  

Không tuân thủ điều trị chính là dự báo cho thất bại điều trị của liệu pháp bốn thuốc cổ điển, nhược điểm chính của phác đồ bốn thuốc cổ điển là phải uống nhiều thuốc và phải uống nhiều lần trong ngày.

Làm sao để cải thiện hiệu quả điều trị khi câu chuyện kháng thuốc luôn luôn hiện diện, làm sao để gia tăng sự tuân thủ điều trị khi liệu pháp bốn thuốc cổ điển sử dụng phức tạp, khó nhớ? Giải pháp bổ sung bismuth vào phác đồ ba thuốc để vừa tăng hiệu quả điều trị, khắc phục tình trạng kháng thuốc, vừa đơn giản hóa phác đồ tăng sự tuân thủ điều trị là một giải pháp có thể ứng dụng trong liệu trình tiệt trừ H.pylori. Giải pháp này cũng đã được đề cập trong một số đồng thuận quốc tế như TORENTO 2016, ACG 2017,... [20] [21].

Phác đồ PPI, amoxicillin 1 g, clarithromycin 500 mg và bismuth kali citrate 220 mg, hai lần mỗi ngày trong 14 ngày có thể là một giải pháp có thể xem xét ứng dụng để khắc phục hai yếu tố chính ảnh hưởng hiệu quả điều trị là kháng thuốc và không tuân thủ điều trị của phác đồ ba thuốc và bốn thuốc cổ điển hiện nay.

 

Tài liệu tham khảo

1.    Itskoviz D, Boltin D, Leibovitzh H, et al. (2017), "Smoking increases the likelihood of Helicobacter pylori treatment failure". Dig Liver Dis, 49(7), 764-768.

2.    Malfertheiner P, Megraud F, O'morain C, et al. (2007), "Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report". Gut, 56(6), 772-781

3.    Megraud F (2004), "H pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing". Gut, 53(9), 1374-1384. 

4.    Malfertheiner, P., Megraud, F., O'Morain, C. A., et al. (2012), Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht IV/Florence Consensus Report, Gut, 61(5), pp.646-664.

5.    Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based,

bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication Helicobacter 2010;15:233–8.

6.    Zhang W, Chen Q, Liang X, et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin and

metronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy. Gut

2015;64:1715–20.

7.    Gisbert JP, Romano M, Gravina AG, et al. Helicobacter pylori second-line rescue therapy with levofloxacin- and bismuth-containing quadruple therapy, after failure of standard triple or non-bismuth quadruple treatments. Aliment Pharmacol Ther 2015;41:768–75.

8.    Liao J, Zheng Q, Liang X, et al. Effect of fluoroquinolone resistance on 14-day

Levofloxacin triple and triple plus bismuth quadruple therapy. Helicobacter

2013;18:373–7

9.    Cao Z, Chen Q, Zhang W, et al. Fourteen-day optimized levofloxacin-based therapy versus classical quadruple therapy for Helicobacter pylori treatment

failures: a randomized clinical trial. Scand J Gastroenterol 2015;50:1185–90.

10.  Sezgin O, Altintas E, Ucbilek E, et al. Bismuth-based therapies for the first step eradication of Helicobacter pylori. Turk J Gastroenterol 2006;17:90–93.

11.  Liang J, Li J, Han Y, et al. Helicobacter pylori eradication with ecabet sodium, omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin versus bismuth, omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin quadruple therapy: a randomized, openlabel, phase IV trial. Helicobacter 2012;17:458–465.

12.  Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2010;15:233–238.

13.  Srinarong C, Siramolpiwat S, Wongcha-um A, et al. Improved eradication rate of standard triple therapy by adding bismuth and probiotic supplement for Helicobacter pylori treatment in Thailand. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15:9909–9913.

14.  Manhart MD. In vitro antimicrobial activity of bismuth subsalicylate and other bismuth salts. Rev Infect Dis 1990;12(Suppl 1):S11–15.

15.  Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jun; 48(6): 1983–1988.

16.  Marshall BJ, Armstrong JA, Francis GJ, et al. Antibacterial action of bismuth in relation to Campylobacter pyloridis colonization and gastritis. Digestion 1987;37 (Suppl 2):16–30.

17.  Alkim, Huseyin MD; Koksal, Ali Riza MD; Boga, Salih MD; Sen, Ilker MD; Alkim, Canan MD, American Journal of Therapeutics: November/December 2017 - Volume 24 - Issue 6 - p e751-e757

18.  Lambert, J. R (1997). Aliment Pharmacol Ther, 11 Suppl 1, 27-33.

19.  Vakil, N. Primary and secondary treatment for Helicobacter pylori in the United States. Rev Gastroenterol Disord 2005; 5:67. 

20.  Fallone C A, Chiba N, Van Zanten S V, et al. (2016), "The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults". Gastroenterology, 151(1), 57-63.

21.  Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, et al. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2017; 112: 212–239.