Hiệu quả và lợi ích của pitavastatin trong chuyển hóa đường huyết trên bệnh nhân rối loạn lipid máu – góc nhìn từ chuyên gia Nội tiết

Bạn đã có tài khoản, đăng nhập tại đây.

Hiệu quả và lợi ích của pitavastatin trong chuyển hóa đường huyết trên bệnh nhân rối loạn lipid máu – góc nhìn từ chuyên gia Nội tiết

BS CK1. Lê Hoàng Bảo – Khoa Nội tiết

LỢI ÍCH VÀ NGUY CƠ CỦA STATIN

 

 

Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ nổi bật của bệnh lý tim mạch[1]. Các khuyến cáo hiện tại đều nhấn mạnh tầm quan trọng của giảm lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-C) bằng statin trong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát biến cố tim mạch. Tiếp cận này được củng cố bởi hệ thống bằng chứng mạnh mẽ từ các thử nghiệm lâm sàng lớn. Một phân tích gộp 26 thử nghiệm lâm sàng gần đây về statin trên 170.000 bệnh nhân, cho thấy hạ mỗi 1 mmol/L nồng độ LDL-C sẽ làm giảm 20% tỷ lệ mới mắc biến cố tim mạch chính[2].  

Bên cạnh các lợi ích rõ ràng, việc sử dụng statin có thể mang lại nhiều biến cố ngoại ý đáng kể, chẳng hạn như đau cơ, độc tính trên gan, thận, xuất huyết não, v.v...[3]. Một trong những tác dụng phụ của statin được quan tâm gần đây là sự gia tăng nguy cơ đái tháo đường típ 2 mới khởi phát. Sattar và cộng sự thực hiện phân tích gộp 13 thử nghiệm statin trên 91.000 bệnh nhân đã kết luận statin làm tăng 9% nguy cơ đái tháo đường sau thời gian theo dõi trung bình 4 năm[4]. Một phân tích gộp khác trên 32.752 bệnh nhân chưa mắc đái tháo đường lúc ban đầu cho thấy statin cường độ cao giúp giảm 16% tần suất biến cố tim mạch, nhưng đồng thời làm tăng 12% nguy cơ đái tháo đường mới mắc so với statin cường độ trung bình[5]. Sử dụng statin liều cao (atorvastatin 80 mg và rosuvastatin 40 mg) trên dân số sẵn có đái tháo đường cũng làm tăng đường huyết đói và HbA1c có ý nghĩa thống kê, theo nghiên cứu CORALL[6]. Cơ chế gây tăng nguy cơ đái tháo đường của statin phần nào được lý giải trong nghiên cứu đoàn hệ METSIM; nghiên cứu này thực hiện trên 8749 bệnh nhân không đái tháo đường và kéo dài 06 năm: Nhóm bệnh nhân dùng statin giảm độ nhạy với insulin 24% và giảm tiết insulin 12%, vì thế tăng 46% nguy cơ đái tháo đường típ 2[7]. Từ những nghiên cứu này, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ (FDA) cũng như Cơ quan Quản lý Thuốc châu Âu (EMA) đều yêu cầu dán nhãn cảnh báo về nguy cơ đái tháo đường đối với các sản phẩm statin. Nhìn tổng thể, ích lợi của statin vẫn vượt trội so với tác dụng phụ, vì vậy không cần phải ngưng statin nếu đang dùng trên các bệnh nhân có nguy cơ đái tháo đường.

 

HIỆU QUẢ CỦA PITAVASTATIN VỀ CÁC THÔNG SỐ LIPID MÁU VÀ BẢO VỆ TIM MẠCH

 

 

Pitavastatin là một chất ức chế HMG-CoA reductase có cấu trúc vòng quinoline ở lõi, một nhóm cyclopropyl và một nhóm flourophenyl, giống các statin khác, đặc biệt fluvastatin and rosuvastatin. Cấu trúc này cải thiện dược động học, giúp hấp thu và hoạt động tốt hơn. Tỷ lệ đào thải qua thận là 2%, thời gian bán hủy 11 giờ. Pitavastatin ít có tương tác thuốc qua hệ thống CYP, đặc biệt CYP3A4, vì thế dung nạp tốt hơn các statin khác khi kết hợp với các thuốc chuyển hóa qua CYP[8].

Pitavastatin thuộc nhóm statin mạnh, cải thiện cùng lúc nhiều thông số lipid máu. Một nghiên cứu tiến hành tại Nhật Bản trên 247 bệnh nhân rối loạn lipid máu trong 12 tuần cho thấy hiệu quả của pitavastatin phụ thuộc liều[16]:

Liều pitavastatin

Giảm LDL-C

Tăng HDL-C

Giảm triglycerides

1 mg/ngày

34%

12%

26%

2 mg/ngày

42%

13%

22%

4 mg/ngày

47%

15.5%

30%

Một nghiên cứu pha III tại châu Âu cho thấy hiệu quả giảm LDL-C sau 12 tuần dùng pitavastatin 2 mg (n = 315) và 4 mg (n = 298) lần lượt là 38% và 45%, tương đương với atorvastatin 10 mg và 20 mg[9].

Bằng chứng về hiệu quả bảo vệ tim mạch của pitavastatin thể hiện rõ trong nghiên cứu CIRCLE. Đây là nghiên cứu hồi cứu trên 743 bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da (PCI) ở Nhật Bản. Bệnh nhân được chia thành các nhóm sử dụng pravastatin (liều trung bình 10,3 mg, n=151), atorvastatin (liều trung bình 11,3 mg, n=161), pitavastatin (liều trung bình 2,3 mg, n=180), hoặc không statin (n=251) và theo dõi đến 70 tuần sau PCI. Kết quả cho thấy điều trị với atorvastatin hoặc pitavastatin giúp giảm đáng kể LDL-C so với pravastatin hoặc không statin. Ngược lại, chỉ pitavastatin làm tăng có ý nghĩa HDL-C (13,4±22,9%, P=0.01 so với không statin). Mỗi statin đều phòng ngừa đáng kể các biến cố tim mạch chính (MACE) so với không dùng statin, trong đó pitavastatin có hiệu quả nổi bật nhất[10].

 

ĐẶC ĐIỂM KHÁC BIỆT CỦA PITAVASTATIN LIÊN QUAN ĐẾN CHUYỂN HÓA ĐƯỜNG HUYẾT

 

 

Pitavastatin là một statin có ưu điểm là ít gây rối loạn chuyển hóa đường huyết, trên các nhóm dân số không đái tháo đường, tiền đái tháo đường và đái tháo đường đã chẩn đoán.

Phân tích gộp 15 RCT của Vallejo và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân rối loạn lipid máu không kèm đái tháo đường cho thấy pitavastatin không làm tăng đường huyết đói và HbA1c có ý nghĩa thống kê so với giả dược[17].

Hơn 13.000 bệnh nhân Nhật Bản mắc bệnh mạch vành ổn định được chia ngẫu nhiên vào nhóm sử dụng pitavastatin liều thấp (1 mg/ngày) và liều cao (4 mg/ngày) trong nghiên cứu REAL-CAD. Sau trung bình 3,9 năm theo dõi, nhóm sử dụng pitavastatin liều cao giảm đáng kể LDL-C và biến cố tim mạch chính, nhưng không làm tăng nguy cơ mắc đái tháo đường so với nhóm sử dụng pitavastatin liều thấp[11].

Trong nghiên cứu J-PREDICT, 1269 bệnh nhân tiền đái tháo đường (rối loạn dung nạp glucose) được chia ngẫu nhiên vào nhóm thay đổi lối sống đơn thuần hoặc nhóm thay đổi lối sống kèm theo dùng pitavastatin 1-2 mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ mới mắc đái tháo đường chẩn đoán qua nghiệm pháp dung nạp glucose. Sau 05 năm theo dõi, nhóm sử dụng pitavastatin giảm 18% nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường thật sự so với nhóm đối chứng[12].

Một nghiên cứu khác so sánh hiệu quả và tính an toàn dài hạn của pitavastatin 4 mg (n=279) và atorvastatin 20 – 40 mg (n=139) trên dân số đái tháo đường típ 2 kèm rối loạn lipid máu. Nghiên cứu chính kéo dài 12 tuần, và nghiên cứu mở rộng kéo dài thêm 44 tuần. Kết quả cho thấy cả hai statin có hiệu quả giảm LDL-C và các thông số lipid khác tương đương nhau, nhưng atorvastatin làm tăng đường huyết đói có ý nghĩa thống kê (7,2%, p < 0,05), điều không quan sát thấy ở nhóm pitavastatin[13].

Ảnh hưởng của các statin lên nguy cơ đái tháo đường mới mắc có thể liên quan đến hoạt động của adiponectin. Adiponectin là một protein đặc hiệu, được tiết ra từ mô mỡ, có tác dụng tích cực đối với sự chuyển hóa: Tăng độ nhạy với insulin ở gan và cơ, bảo tồn chức năng tế bào beta tụy, chống quá trình viêm mô mỡ và tăng nồng độ HDL-C. Nồng độ adiponectin trong huyết tương có xu hướng giảm ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 béo phì và có liên quan chặt chẽ đến sự nhạy cảm insulin toàn thân. Một phân tích gộp 30 thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá tác động của điều trị statin lên nồng độ adiponectin ở 2953 bệnh nhân, được chia thành từng nhóm (atorvastatin 10–40 mg/ngày, simvastatin 10–80 mg/ngày, rosuvastatin 2,5–10 mg/ngày, pravastatin 10–40 mg/ngày hoặc pitavastatin 2 mg/ngày). Kết thúc nghiên cứu, nhóm sử dụng pitavastatin tăng nồng độ adiponectin huyết tương có ý nghĩa thống kê (p=0,001)[14].

Nghiên cứu DIANA được thực hiện nhằm thăm dò ý kiến của 497 bác sĩ chuyên khoa Tim mạch, Nội tiết, Nội thận, Tổng quát về các yếu tố cân nhắc khi lựa chọn statin cho bệnh nhân rối loạn chuyển hóa đường. Các chuyên gia xác định rằng khi lựa chọn statin cho đối tượng này cần cân nhắc liều statin và các yếu tố liên quan bệnh nhân như tuổi, nguy cơ tim mạch, nguy cơ đái tháo đường, chức năng thận và các thông số chuyển hóa khác. Hơn 90% chuyên gia đều đồng thuận pitavastatin là statin an toàn nhất về khía cạnh gây ra đái tháo đường ở nhóm bệnh nhân tiền đái tháo đường và gây rối loạn chuyển hóa đường trên bệnh nhân ĐTĐ[15].

 

KẾT LUẬN

 

 

Statin vẫn là điều trị nền tảng trong phòng ngừa và điều trị các biến cố tim mạch. Bên cạnh lợi ích rất rõ ràng, statin có tiềm ẩn nguy cơ gây đái tháo đường mới mắc thông qua cơ chế giảm tiết insulin và giảm nhạy cảm với insulin, nhưng ảnh hưởng này không giống nhau đối với tất cả statin. Pitavastatin là một statin mạnh, cải thiện hiệu quả nhiều thông số lipid máu, có ưu điểm độc đáo là ít tác động lên chuyển hóa đường huyết, thông qua cơ chế tăng nồng độ adiponectin huyết tương. Đây là lựa chọn phù hợp để điều trị rối loạn lipid máu cho các bệnh nhân đái tháo đường và tiền đái tháo đường.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

 

 

1.     Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with MI in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937–52.

2.     Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670‐1681.

3.     Ward NC, Watts GF, Eckel RH. Statin Toxicity. Circ Res. 2019;124(2):328‐350

4.     Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375(9716):735‐742

5.     Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA. 2011;305(24):2556‐2564

6.     Simsek S, Schalkwijk CG, Wolffenbuttel BH. Effects of rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic control in Type 2 diabetes---the CORALL study. Diabet Med. 2012;29(5):628‐631

7.     Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N, Modi S, Kuusisto J, Laakso M. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia. 2015;58(5):1109‐1117.

8.     Alagona P Jr. Pitavastatin: evidence for its place in treatment of hypercholesterolemia. Core Evid. 2010;5:91‐105

9.     Budinski D, Arneson V, Hounslow N, et al (2009) Pitavastatin compared with atorvastatin in primary hypercholesterolemia or combined dyslipidemia, Clinical Lipidology, 4:3, 291-302

10.  Maruyama T, Takada M, Nishibori Y, et al. Comparison of preventive effect on cardiovascular events with different statins. -The CIRCLE study-. Circ J. 2011;75(8):1951‐1959

11.  Taguchi I, Iimuro S, Iwata H, et al. High-Dose Versus Low-Dose Pitavastatin in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease (REAL-CAD): A Randomized Superiority Trial. Circulation. 2018;137(19):1997‐2009

12.  Yamazaki, T., Kishimoto, J., Ito, C. et al. Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (the J-PREDICT study): rationale, study design, and clinical characteristics of 1269 patients. Diabetol Int 2, 134–140 (2011)

13.  Gumprecht J, Gosho M, Budinski D, Hounslow N. Comparative long-term efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg and atorvastatin 20-40 mg in patients with type 2 diabetes mellitus and combined (mixed) dyslipidaemia. Diabetes Obes Metab. 2011;13(11):1047‐1055

14.  Chruściel P, Sahebkar A, Rembek-Wieliczko M, et al. Impact of statin therapy on plasma adiponectin concentrations: A systematic review and meta-analysis of 43 randomized controlled trial arms. Atherosclerosis. 2016;253:194‐208

15.  Millán Núñez-Cortés J, Cases Amenós A, Ascaso Gimilio JF, et al. Consensus on the Statin of Choice in Patients with Impaired Glucose Metabolism: Results of the DIANA Study. Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17(2):135‐142

16.  Saito Y, Yamada N, Teramoto T, et al. Clinical efficacy of pitavastatin, a new 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, in patients with hyperlipidemia. Dose-finding study using the double-blind, three-group parallel comparison. Arzneimittelforschung. 2002;52(4):251‐255

17.  Vallejo-Vaz AJ, Kondapally Seshasai SR, Kurogi K, et al. Effect of pitavastatin on glucose, HbA1c and incident diabetes: A meta-analysis of randomized controlled clinical trials in individuals without diabetes. Atherosclerosis. 2015;241(2):409‐418sr