Vai trò của Fenofibrate trong điều trị võng mạc đái tháo đường

Bạn đã có tài khoản, đăng nhập tại đây.

Vai trò của Fenofibrate trong điều trị võng mạc đái tháo đường

1. Tính phổ biến của bệnh lý võng mạc đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường

Bệnh võng mạc đái tháo đường được chứng minh là biến chứng phổ biến nhất của bệnh đái tháo đường đồng thời cũng chính là nguyên nhân gây mất thị lực1. Nghiên cứu tổng hợp gần đây ước tính rằng gánh nặng khiếm thị và mù loà do bệnh võng mạc đái tháo đường năm 2015 là 2.6 triệu người và con số này tăng lên khoảng 3.2 triệu người vào năm 20202. Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng chỉ ra được bệnh võng mạc đái tháo đường không những là nguyên nhân phổ biến gây mù loà ở những người trong độ tuổi lao động (20-65 tuổi)3,4, mà còn là nguyên nhân gây giảm thị lực ở người cao tuổi3,5 ở nhiều quốc gia trên toàn thế giới.

Tính phổ biến của bệnh lý võng mạc đái tháo đường cũng được làm rõ ở nghiên cứu hồi qui sử dụng dữ liệu từ các nghiên cứu dựa trên dân số toàn thế giới. Cơ sở dữ liệu của tất cả 35 nghiên cứu này được tiến hành ở Mỹ, Úc, Châu Âu và Châu Á có số lượng đối tượng tham gia điều trị là 22,896 người với độ tuổi trong khoảng 20-79. Kết quả nghiên cứu cho thấy 1/3 (34.6% (95%CI = 34.5 – 34.8)) bệnh nhân đái tháo đường bị mắc một trong các thể của bệnh võng mạc đái tháo đường6. Thêm vào đó, nghiên cứu cũng đưa ra được tỷ lệ mắc bệnh võng mạc đái tháo đường ở các nhóm dân tộc có tỷ lệ cao nhất là những người Mỹ gốc Phi và thấp nhất là những người Châu Á. Bệnh võng mạc đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 có tỷ lệ (77.3%) cao hơn so với tuýp 2 (25.2%). Không những vậy, nghiên cứu cũng đã chứng minh được rằng bệnh võng mạc đái tháo đường phát sinh theo thời gian phát bệnh7. Vì vậy, các biện pháp can thiệp kiểm soát đường huyết, lipid máu có thể giúp ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự khởi phát và tiến triển của bệnh2,3.

Tuy nhiên, hầu hết những người mắc bệnh võng mạc đái tháo đường sẽ không có triệu chứng cho đến khi các tổn thương của bệnh tiến triển. Do đó, việc phát hiện bệnh sớm là rất cần thiết và để quản lý bệnh hiệu quả căn bệnh này những người mắc bệnh đái tháo đường phải được đảm bảo kiểm tra mắt thường xuyên1,3.

2. Các minh chứng cơ bản của fenofibrate làm chậm sự phát triển của bệnh võng mạc đái tháo đường

Fenofibrate từ lâu đã được biết đến là loại thuốc điều chỉnh lipid và được sử dụng để điều trị cho những người có nồng độ lipid máu cao hoặc rối loạn lipid máu. Tuy nhiên, gần đây một số nghiên cứu đã chứng minh nó có tác dụng làm giảm nguy cơ tiến triển của bệnh lý võng mạc đái tháo đường (khoảng 30%)8.

Đầu tiên phải nói đến nghiên cứu ACCORD-Eye. Nghiên cứu ACCORD-Eye được thiết kế để đánh giá hiệu quả của 3 biện pháp can thiệp (liệu pháp tập trung vào đường huyết, bổ sung fenofibrate vào statin và điều trị huyết áp tích cực) trên sự phát triển và tiến triển của bệnh lý võng mạc đái tháo đường. Đối tượng tham dự đã mắc bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh (PDR-proliferative diabetic retinopathy) trước đây điều trị laser hoặc phẫu thật cắt dịch kính bị loại ra khỏi nghiên cứu ACCORD-Eye và những đối tượng tham gia nghiên cứu ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Trial) còn lại đều đủ điều kiện. Nghiên cứu ACCORD-Eye bao gồm các kiểm tra mắt tiêu chuẩn được thực hiện bởi bác sĩ nhãn khoa hoặc kỹ thuật viên và chụp ảnh màu đáy mắt được thực hiện tại 2 thời điểm: ban đầu và năm thứ 4 của theo dõi. Để đánh giá tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường, thang đo mức độ nghiêm trọng của bệnh võng mạc đái tháo đường theo nghiên cứu bệnh võng mạc đái tháo đường điều trị sớm (ETDRS- the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Thang đo này gồm có 17 bước, từ không có bệnh lý võng mạc ở một trong hai mắt (bước 1) đến bệnh võng mạc tăng sinh có nguy cơ cao ở cả hai mắt (bước 17). Tiêu chí chính của nghiên cứu ACCORD-Eye là biến cố gộp của sự tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường ít nhất ba bước trong Thang đo mức độ nghiêm trọng EDTRS hoặc sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh cần phương pháp quang hoá hoặc phẫu thuật cắt dịch kính. Mục đích chính của nghiên cứu ACCORD-Eye là xác định xem liệu có bất kỳ một trong ba biện pháp can thiệp nào được đánh giá trong thử nghiệm ACCORD làm giảm nguy cơ phát triển hoặc tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường so với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn9.

Nghiên cứu ACCORD-Eye được thực hiện trên 1,593 đối tượng (đủ điều kiện tham gia nghiên cứu ACCORD-eye và cũng tham gia nghiên cứu ACCORD lipid) nhận liệu pháp điều trị với fenofibrate và giả dược trên nền sử dụng simvastatin. Kết quả sau 4 năm theo dõi cung cấp bằng chứng fenofibrate làm giảm quá trình tiến triển bệnh lý võng mạc đái tháo đường, cụ thể là tỷ lệ tiến triển bệnh ở nhóm điều trị bằng fenofibrate là 6.5% thấp hơn so với nhóm điều trị bằng giả dược là 10.2% (OR=0.6, 95%CI = 0.42 – 0.87, p=0.006)9. Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng đã chỉ ra được việc kiểm soát đường huyết và điều trị phối hợp rối loạn lipid máu nhưng không kiểm soát huyết áp, làm giảm tốc độ tiến triển của bệnh9,10.

Tiếp theo là, nghiên cứu can thiệp với fenofibrate và giảm các biến cố trong bệnh đái tháo đường (FIELD-The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Study) là một thử nghiệm ngẫu nhiên đa quốc gia trên 9,795 bệnh nhân ở độ tuổi từ 50-75 mắc bệnh đái tháo đường tuýp 2. Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm: nhóm sử dụng fenofibrate 200mg/ngày (n= 4,895) và nhóm sử dụng giả dược (n=4,900). Phát hiện đầu tiên của nghiên cứu này là những đối tượng kiểm soát kém đường huyết, huyết áp cần điều trị bằng laser thường xuyên hơn những đối tượng kiểm soát tốt các yếu tố này, tuy nhiên nhu cầu của việc điều trị này không bị ảnh hưởng bởi nồng độ lipid huyết tương. Kết quả thu được đã chứng minh rằng yêu cầu điều trị bằng laser đầu tiên đối với tất cả bệnh võng mạc đái tháo đường ở nhóm sử dụng fenofibrate (3.4%) thấp hơn 31% so với nhóm giả dược (4.9%) (HR = 0.69, 95%CI = 0.56 – 0.84, p=0.0002)11. Lợi ích của liệu pháp fenofibrate với sự khác biệt về nhu cầu điều trị laser hiển nhiên trong vòng 8 tháng kể từ khi điều trị. Những phát hiện của nghiên cứu này đặc biệt quan trọng trong quan điểm về gánh nặng của bệnh đái tháo đường tuýp 2 trên toàn thế giới và sự thất vọng của các nghiên cứu trước đây về điều trị bệnh lý võng mạc đái tháo đường. Nghiên cứu cũng chỉ ra được rằng fenofibrate có tác dụng chống apoptototic, chống viêm và chống oxy hoá đồng thời nó cũng có thể cải thiện phản ứng mạch máu. Do đó, nó sẽ làm giảm sự tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường. 

Image

Hình 1. Hiệu quả của fenofibrate đối với các biến cố đầu tiên và tất cả các biến được điều trị bằng laser11

Một nghiên cứu khác của tác giả Emily Y. Chew và cộng sự trên 5,273 đối tượng có đủ điều kiện tham gia nghiên cứu ACCORD và tham gia nghiên cứu ACCORD-eye cũng cho kết quả tương tự. Tác dụng của fenofibrate đối với sự tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường ở nhóm được điều trị bằng fenofibrate có tỷ lệ (6.7%) thấp hơn so với nhóm điều trị giả dược (13.6%) (OR = 0.43, 95%CI = 0.27 – 0.7, p = 0.03)12. Kết quả nghiên cứu này một lần nữa chứng minh được fenofibrate làm giảm đáng kể khả năng tiến triển của bệnh.

Ngoài ra, một số tổ chức y khoa nghiên cứu trên thế giới hiện nay cũng đưa ra khuyến nghị giúp làm giảm sự tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường, chẳng hạn như: Khuyến nghị của tổ chức bệnh về hoàng điểm ở Úc là bệnh nhân đái tháo đường có thời gian mắc bệnh càng lâu thì khả năng mắc bệnh võng mạc càng cao. Bởi vì, ở giai đoạn sớm của bệnh không có bất kỳ dấu hiệu hay triệu chứng nào và tổn thương cũng xảy ra trước khi có bất kỳ thay đổi nào về thị giác. Do đó, phát hiện sớm là yếu tố rất quan trọng để kiểm soát sự tiến triển của bệnh 8; Hay đối với hướng dẫn thực hành lâm sàng về phòng ngừa và quản lý bệnh đái tháo đường ở Canada (2018), mặc dù không được khuyến cáo trong ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh tim mạch, fenofibrate thêm vào liệu pháp statin có thể được sử dụng ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 để làm chậm tiến triển bệnh võng mạc đái tháo đường được thiết lập từ trước13.

3. Cơ chế của Fenofibrate trong mắt của bệnh nhân võng mạc đái tháo đường

3.1. Tác động của fenofibrate với bệnh võng mạc đái tháo đường – Cơ chế liên quan đến lipid

Hoạt động chính của fenofibrate không chỉ làm giảm nồng độ triglyceride huyết tương, mà còn làm giảm LDL-C, tăng apolipoprotein A1 (apo A1), tăng HDL-C và giảm LDL-C nhỏ, đậm đặc (sLDL) 14,15. Bên cạnh đó, fenofibrate còn tham gia điều chỉnh tăng sản xuất apo A1 ở gan, cho nên nó được chứng minh là yếu tố bảo vệ độc lập cho sự phát triển của bệnh võng mạc đái tháo đường 16.

Piro.S và cộng sự đã chứng minh rằng các acid béo tự do thúc đẩy tổn thương tế bào nội mô - là một biến cố quan trọng trong sinh bệnh học xơ vữa động mạch liên quan trực tiếp đến đái tháo đường và biến chứng mạch máu17. Fenofibrate có tác dụng làm giảm nồng độ acid béo tự do lúc đói khoảng 30% cho nên nó có thể được coi là yếu tố ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường 14.

Ngoài ra, fenofibrate còn có tác dụng làm giảm phospholipase A2 (Lp- PLA2) liên quan đến lipoprotein, điều này có thể sẽ phù hợp với kết quả có lợi trong bệnh lý võng mạc đái tháo đường 18. Tác dụng này có thể giải thích do Lp- PLA2 là dấu ấn sinh học của nguy cơ mắc bệnh tim mạch đặc biệt ở những bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hoá hoặc đái tháo đường. Đồng thời, Lp- PLA2 là yếu tố gây viêm và đây cũng là yếu tố đóng vai trò chính của sự phát triển bệnh võng mạc đái tháo đường. Cho nên, điều hoà giảm Lp- PLA2 bởi fenofibrate góp phần chống viêm và cải thiện được tình trạng của bệnh 15, 19.

Do đó, dựa vào các bằng chứng trên có thể hiểu được rằng tác dụng có lợi của fenofibrate đối với bệnh võng mạc đái tháo đường một phần có thể là do tác động kép đến hoạt động Lp-PLA2.

3.2. Tác động của fenofibrate với bệnh võng mạc đái tháo đường – Cơ chế không liên quan đến lipid

Cơ chế điều trị fenofibrate hoặc các chất hoạt động chuyển hoá như acid fenofibric (AF) sẽ độc lập với sự thay đổi lipid huyết thanh.

Fenofibrate bảo vệ hệ thống mạch máu bằng cách ức chế apoptotic và kích thích quá trình phosphoryl hoá thông qua hoạt hoá protein kinase 5-adenosine mono-phosphate (AMPK). Đồng thời acid fenofibric tạo ra tác dụng bảo vệ kép trong biểu mô sắc tố võng mạc bằng cách điều chỉnh giảm các tín hiệu chống apoptotic và ngăn chặn sự phá huỷ các mối nối thông qua điều chỉnh giảm protein hoạt hoá AMPK 20.

Đối với bệnh võng mạc đái tháo đường khi điều chỉnh tăng adiponectin thông qua fenofibrate có thể mang lại hiệu quả có lợi cho bệnh. Bởi vì adiponectin bảo vệ chống lại tổn thương mạch võng mạc qua cơ chế các phản ứng viêm do yếu tố hoại tử khối u21.

Không những thế, fenofibrate còn điều chỉnh sự biểu hiện quá mức của các thành phần màng đáy (fibronectin và collagen IV) để tăng tính thấm của các tế bào nội mô võng mạc giúp tạo thành hàng rào máu-võng mạc (BRB) 22.

Ngoài ra, fenofibrate còn tác động đến việc chống oxy hoá, chống viêm và chống nhiễm trùng liên quan thiếu máu não và các bệnh thoái hoá thần kinh. Đồng thời, nó cũng điều chỉnh làm hạ Lp-PLA2 (yếu tố gây chết tế bào trong não) góp phần làm giảm hoạt động viêm, áp lực oxy hoá và thậm chí là sự hình thành mạch máu.

Tóm lại, cơ chế hoạt động phụ thuộc vào lipid và không phụ thuộc vào lipid có thể giải thích được tác dụng của fenofibrate trong điều trị lâm sàng để làm chậm tiến triển của bệnh lý võng mạc đái tháo đường.

4. Kết luận

Điều trị bệnh võng mạc đái tháo đường cần có các phương pháp bổ sung ngoài các phương pháp tiêu chuẩn điều trị cho người mắc bệnh đái tháo đường. Do bệnh võng mạch đái tháo đường là biến chứng đa yếu tố. Thêm vào đó, kết hợp với dữ liệu của hai nghiên cứu lâm sàng lớn FIELD và ACCORD-Eye đã cung cấp bằng chứng cho fenofibrate được khuyến nghị sử dụng trong lâm sàng cho bệnh nhân võng mạc đái tháo đường ở giai đoạn đầu để trì hoãn sự tiến triển của bệnh. 

Image

Hình 2. Cơ chế hoạt động của fenofibrate trong bệnh võng mạc đái tháo đường14

Tài liệu tham khảo

1.           Colagiuri;, S.; al., e., Global guideline for tuýp 2 Diabetes. 2012.

2.           Leasher, J. L.; Bourne, R. R.; Flaxman, S. R.; Jonas, J. B.; Keeffe, J.; Naidoo, K.; Pesudovs, K.; Price, H.; White, R. A.; Wong, T. Y.; Resnikoff, S.; Taylor, H. R., Global Estimates on the Number of People Blind or Visually Impaired by Diabetic Retinopathy: A Meta-analysis From 1990 to 2010. Diabetes care 2016, 39 (9), 1643-9.

3.           Chakrabarti, R.; Chatterjee, T., Tip of the Iceberg: The Need for Diabetic Retinopathy Screening in Developing Countries. Lessons From Vietnam. Asia-Pacific journal of ophthalmology (Philadelphia, Pa.) 2013, 2 (2), 76-8.

4.           Klein, R.; Knudtson, M. D.; Lee, K. E.; Gangnon, R.; Klein, B. E., The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XXII the twenty-five-year progression of retinopathy in persons with tuýp 1 diabetes. Ophthalmology 2008, 115 (11), 1859-68.

5.           Ding, J.; Wong, T. Y., Current epidemiology of diabetic retinopathy and diabetic macular edema. Current diabetes reports 2012, 12 (4), 346-54.

6.           Yau, J. W.; Rogers, S. L.; Kawasaki, R.; Lamoureux, E. L.; Kowalski, J. W.; Bek, T.; Chen, S. J.; Dekker, J. M.; Fletcher, A.; Grauslund, J.; Haffner, S.; Hamman, R. F.; Ikram, M. K.; Kayama, T.; Klein, B. E.; Klein, R.; Krishnaiah, S.; Mayurasakorn, K.; O'Hare, J. P.; Orchard, T. J.; Porta, M.; Rema, M.; Roy, M. S.; Sharma, T.; Shaw, J.; Taylor, H.; Tielsch, J. M.; Varma, R.; Wang, J. J.; Wang, N.; West, S.; Xu, L.; Yasuda, M.; Zhang, X.; Mitchell, P.; Wong, T. Y., Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes care 2012, 35 (3), 556-64.

7.           The; International; Council; Ophthalmology, o., Updated 2017 ICO Guidelines for Diabetic Eye Care. United States of America, 2017.

8.           Macular; Disease; Foundation, Guidelines for the management of diabetic retinopathy. Macular Disease Foundation Australia, 2017.

9.           Chew, E. Y.; Ambrosius, W. T.; Davis, M. D.; Danis, R. P.; Gangaputra, S.; Greven, C. M.; Hubbard, L.; Esser, B. A.; Lovato, J. F.; Perdue, L. H.; Goff, D. C., Jr.; Cushman, W. C.; Ginsberg, H. N.; Elam, M. B.; Genuth, S.; Gerstein, H. C.; Schubart, U.; Fine, L. J., Effects of medical therapies on retinopathy progression in tuýp 2 diabetes. The New England journal of medicine 2010, 363 (3), 233-44.

10.        Elkjaer, A. S.; Lynge, S. K.; Grauslund, J., Evidence and indications for systemic treatment in diabetic retinopathy: a systematic review. Acta ophthalmologica 2020.

11.        Keech, A. C.; Mitchell, P.; Summanen, P. A.; O'Day, J.; Davis, T. M.; Moffitt, M. S.; Taskinen, M. R.; Simes, R. J.; Tse, D.; Williamson, E.; Merrifield, A.; Laatikainen, L. T.; d'Emden, M. C.; Crimet, D. C.; O'Connell, R. L.; Colman, P. G., Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet (London, England) 2007, 370 (9600), 1687-97.

12.        Emily Y. Chew, M. D. Effects of Medical Therapies on Retinopathy Progression in Tuýp 2 Diabetes. The ACCORD Eye Study, Lipid Intervention; National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, US Canada and the United States of America, 2013.

13.        Altomare, F.; Kherani, A.; Lovshin, J., Retinopathy. Canadian journal of diabetes 2018, 42 Suppl 1, S210-s216.

14.        Simo, R.; Roy, S.; Behar-Cohen, F.; Keech, A.; Mitchell, P.; Wong, T. Y., Fenofibrate: a new treatment for diabetic retinopathy. Molecular mechanisms and future perspectives. Current medicinal chemistry 2013, 20 (26), 3258-66.

15.        Knickelbein, J. E.; Abbott, A. B.; Chew, E. Y., Fenofibrate and Diabetic Retinopathy. Current diabetes reports 2016, 16 (10), 90.

16.        Sasongko, M. B.; Wong, T. Y.; Nguyen, T. T.; Shaw, J. E.; Jenkins, A. J.; Wang, J. J., Novel versus traditional risk markers for diabetic retinopathy. Diabetologia 2012, 55 (3), 666-70.

17.        Piro, S.; Spampinato, D.; Spadaro, L.; Oliveri, C. E.; Purrello, F.; Rabuazzo, A. M., Direct apoptotic effects of free fatty acids on human endothelial cells. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases: NMCD 2008, 18 (2), 96-104.

18.        Kraja, A. T.; Province, M. A.; Straka, R. J.; Ordovas, J. M.; Borecki, I. B.; Arnett, D. K., Fenofibrate and metabolic syndrome. Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets 2010, 10 (2), 138-48.

19.        Carlquist, J. F.; Muhlestein, J. B.; Anderson, J. L., Lipoprotein-associated phospholipase A2: a new biomarker for cardiovascular risk assessment and potential therapeutic target. Expert review of molecular diagnostics 2007, 7 (5), 511-7.

20.        Miranda, S.; González-Rodríguez, A.; García-Ramírez, M.; Re- vuelta-Cervantes, J.; Hernández, C.; Simó, R.; Valverde, A. M., Beneficial effects of fenofibrate in retinal pigment epithelium by the modulation of stress and survival signaling under diabetic conditions. J. Cell. Physiol 2012, 227 (6), 2352-2362.

21.        Higuchi, A.; Ohashi, K.; Kihara, S.; Walsh, K.; Ouchi, N., Adiponectin suppresses pathological microvessel formation in retina through modulation of tumor necrosis factor-alpha expression. Circulation research 2009, 104 (9), 1058-65.

22.        Trudeau, K.; Roy, S.; Guo, W.; Hernandez, C.; Villarroel, M.; Simo, R.; Roy, S., Fenofibric acid reduces fibronectin and collagen tuýp IV overexpression in human retinal pigment epithelial cells grown in conditions mimicking the diabetic milieu: functional implications in retinal permeability. Investigative ophthalmology & visual science 2011, 52 (9), 6348-54.

VTM2134727